高本見， 羅 佳， 劉 瑩， 楊小李， 蘇 松， 李 波

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 a.肝膽外科； b.腫瘤科， 四川 瀘州 646000

結(jié)直腸癌是常見的惡性疾病，據(jù)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，其發(fā)病率和死亡率分別居于惡性腫瘤的第4位和第2位[1]。肝臟是結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，15%～25%的結(jié)直腸癌患者發(fā)生同時性肝轉(zhuǎn)移，約20%的患者發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移[2-3]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因。目前手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases，CRLM)的最佳方法，肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除患者的5年存活率可達30%～50%[4]。開腹肝切除術(shù)(open liver resection，OLR)是治療CRLM的傳統(tǒng)手術(shù)方式，其臨床療效得到了廣泛認可。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic liver resection，LLR)已經(jīng)成為一種安全、有效的治療肝臟腫瘤的常規(guī)手術(shù)方式[5]。相對于OLR，LLR具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、出血少及術(shù)后全身反應輕等優(yōu)勢[6-7]。而關(guān)于LLR治療CRLM的研究大多為回顧性、單中心報道，其安全性和有效性仍存在爭議。因此，本研究通過Meta分析對LLR與OLR治療CRLM的近期、遠期療效及安全性進行比較，旨在為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫包括知網(wǎng)、萬方、維普，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年6月，中文檢索詞：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、腹腔鏡肝切除術(shù)、開腹肝切除術(shù);英文檢索詞：colorectal cancer，colorectal liver metastases，laparoscopic hepatectomy，laparoscopic liver resection，open hepatectomy，open liver resection。根據(jù)檢索所得到文獻的參考文獻進行再檢索，以提高符合條件的文獻檢出率。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象為因CRLM接受肝切除術(shù)的患者；(2)文獻報道了LLR(觀察組)和OLR(對照組)在治療CRLM療效方面的比較,且觀察指標至少包括1項分析指標；(3)關(guān)于兩種手術(shù)要有足夠的數(shù)據(jù)，每組病例數(shù)不低于10例；(4)如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究，語種包括中文和英文。排除標準：(1)原發(fā)性肝癌或除CRLM外的其他轉(zhuǎn)移性肝癌；(2)合并可能影響研究結(jié)果的其他疾病；(3)文獻報道的數(shù)據(jù)只是LLR或者OLR之一，沒有比較兩組臨床療效的數(shù)據(jù)可供提??；(4)綜述、評論、病例報告等非對照性研究的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評估 2位研究人員獨立提取納入研究的數(shù)據(jù)并比較結(jié)果，如有分歧則通過討論或征求第3位研究人員協(xié)助解決。采用標準化數(shù)據(jù)采集方法，仔細提取數(shù)據(jù)。提取文獻的內(nèi)容如下：(1)文獻的基本特征。第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、病例數(shù)、平均年齡、男女比例、腫瘤大小；(2)分析指標。手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血率、術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期病死率、術(shù)后住院時間、R0切除率、總體生存率以及無瘤生存率。采用Jadad量表評估隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究的質(zhì)量，包括隨機化(0～2分)、致盲(0～2分)和提取(0～1分)。高質(zhì)量研究被定義為1項研究的質(zhì)量分數(shù)≥3分。使用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)評估回顧性隊列研究(retrospective cohort study，RCS)，分別從患者選擇、研究組的可比性及結(jié)果評估3個方面進行文獻質(zhì)量評分，總分9分，評分≥5分時認為是高質(zhì)量研究[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Revman5.3軟件進行統(tǒng)計分析。研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應分析統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均計算95%可信區(qū)間(95%CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大?。篜≥0.10，I2≤50%為各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；若P<0.10，I2>50%，認為各研究間有明顯異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖分析其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程及納入文獻的基本特征 共檢索出英文文獻422篇，中文文獻36篇，最終納入23篇文獻[9-31]，其中1篇為RCT，22篇為RCS，共4204例患者(LLR組1558例，OLR組2646例)。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

注：“-”表示未報道。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 納入文獻中有20篇[9-15,17-22,25-31]報道了手術(shù)時間，包括3649例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=86%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義(MD=4.42，95%CI：-9.05～17.88，P=0.52)(圖2)。

圖2 2組手術(shù)時間的Meta分析

2.2.2 術(shù)中出血量 納入文獻中有21篇[9,11-22,24-31]報道了術(shù)中出血量，包括3778例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=90%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)中出血量少于OLR組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-145.48，95%CI：-190.96～-100.00，P<0.001)(圖3)。

圖3 2組術(shù)中出血量的Meta分析

2.2.3 輸血率 納入文獻中有13篇[10-14,16,22,24,26,28-31]報道了輸血率，包括1402例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.55，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組輸血率低于OLR組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.41，95%CI：0.29～0.60，P<0.001)(圖4)。

圖4 2組輸血率的Meta分析

2.2.4 術(shù)后并發(fā)癥 納入文獻中有23篇[9-31]報道了術(shù)后并發(fā)癥，包括4204例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.11，I2=28%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于OLR組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.55，95%CI：0.47～0.65，P<0.001)(圖5)。

圖5 2組術(shù)后并發(fā)癥的Meta分析

2.2.5 圍手術(shù)期病死率 納入文獻中有16篇[9-10,12,15-18,20,22,24-28,30-31]報道了圍手術(shù)期病死率，包括3217例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組圍手術(shù)期病死率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.67，95%CI：0.29～1.58，P=0.37)(圖6)。

圖6 2組圍手術(shù)期病死率的Meta分析

2.2.6 術(shù)后住院時間 納入文獻中有20篇[9-15,17-18,20-28,30-31]報道了術(shù)后住院時間，包括3707例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=69%)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)后住院時間短于OLR組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.69，95%CI：-3.29～-2.10，P<0.001)(圖7)。

圖7 2組術(shù)后住院時間的Meta分析

2.2.7 R0切除率 納入文獻中有10篇[9-10,12,16,20-21,25-28]報道了R0切除率，包括2784例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01，I2=58%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組R0切除率差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.36，95%CI：0.84～2.21，P=0.21)(圖8)。

圖8 2組R0切除率的Meta分析

2.2.8 總體生存率 納入文獻中有8篇[9-10,16,19,21-22,26-27]比較了1年總體生存率，10篇[9-10,12,16-17,19,21,23,27-28]比較了5年總體生存率。1、5年總體生存率各研究間不存在異質(zhì)性(P值分別為0.96、0.75,I2值均為0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組1年總體生存率(OR=1.24，95%CI：0.76～2.02，P=0.40)和5年總體生存率(OR=1.14，95%CI：0.94～1.39，P=0.18)差異均無統(tǒng)計學意義(圖9)。

注：a，1年總體生存率；b，5年總體生存率。

2.2.9 無瘤生存率 納入文獻中有8篇[9-10,16,19,21-22,26-27]比較了1年無瘤生存率，9篇[9-10,12,16-17,19,21,23,27]比較了5年無瘤生存率。1、5年無瘤生存率各研究間不存在異質(zhì)性(P值分別為1.00、0.13,I2值分別為0、37%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組1年無瘤生存率(OR=0.87，95%CI：0.67～1.12，P=0.27)和5年無瘤生存率(OR=0.90，95%CI：0.74～1.11，P=0.33)差異均無統(tǒng)計學意義(圖10)。

2.3 敏感度分析及發(fā)表偏倚 對有高度異質(zhì)性的結(jié)局指標(手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、R0切除率)進行敏感度分析，采用逐一排除文獻的方法，剔除權(quán)重最輕、最重或者標準差變化較大的研究，以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。在排除過程中每組異質(zhì)性變化不明顯，沒有檢測到導致異質(zhì)性的來源，并且該方法不會改變最初總體分析的結(jié)果。根據(jù)手術(shù)時間、術(shù)后并發(fā)癥2組數(shù)據(jù)繪制漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖像兩側(cè)基本對稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚(圖11)。

注：a，1年無瘤生存率；b，5年無瘤生存率。

注：a，手術(shù)時間；b，術(shù)后并發(fā)癥。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者預后的重要因素，也是治療上的難點問題。盡管在系統(tǒng)治療方面取得了顯著的進展，但手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前唯一能達到治愈的治療手段[32-34]。自1991年Reich等報道了首例LLR以來，微創(chuàng)技術(shù)在肝臟腫瘤的手術(shù)治療中得到了越來越多的應用，其安全性和微創(chuàng)性也得到了充分肯定[6,35]。與原發(fā)性肝癌不同，CRLM患者常伴有綜合治療及腹部手術(shù)史，這對LLR術(shù)中分離黏連、肝實質(zhì)離斷和斷面止血等提出了挑戰(zhàn)[36]。目前，臨床上對于CRLM的最佳手術(shù)方式仍有爭議。因此，本研究通過系統(tǒng)評價的方法客觀地比較LLR與OLR在治療CRLM中的有效性及安全性。

本Meta分析顯示，與OLR比較，LLR在治療CRLM中有較好的應用效果及安全性,主要表現(xiàn)在以下幾個方面：(1)減少術(shù)中出血量，原因可能在于腹腔鏡的高清晰度及視野放大作用有助于術(shù)中精細操作，增加的腹內(nèi)壓一定程度上減少創(chuàng)面滲血以及腹腔鏡戳孔替代腹部切口減少了腹壁血管損傷出血[29,37]。(2)降低輸血率，由于術(shù)中出血量的減少，及術(shù)中精細操作可能降低術(shù)后腹腔出血的概率，從而降低了輸血率。有研究[38]表明，術(shù)中大量失血(≥700 ml)、輸血是影響肝癌患者總體生存的獨立預后因素，而是否也會降低結(jié)直腸癌患者的長期存活率目前仍存在爭論。(3)LLR組術(shù)后并發(fā)癥較少，這可能與開腹手術(shù)切口較大、術(shù)野暴露時間長，易導致電解質(zhì)紊亂及延緩胃腸功能恢復，術(shù)后疼痛明顯不利于早期活動、排痰，導致下肢深靜脈血栓形成、肺不張等有關(guān)[7]。此外，LLR術(shù)后炎癥反應較開腹手術(shù)輕，這與良好的免疫功能狀態(tài)相關(guān)，從而可能降低術(shù)后并發(fā)癥的風險[39]。(4)縮短術(shù)后住院時間，這可能與LLR術(shù)后胃腸道功能恢復較快，疼痛較輕以及并發(fā)癥少等因素有關(guān)，使患者在術(shù)后得到快速康復，因此術(shù)后住院時間更短。而兩組在手術(shù)時間、圍手術(shù)期病死率、R0切除率及1、5年總體生存率和無瘤生存率等方面并無明顯差異。

本研究結(jié)果與之前Meta分析的結(jié)果[39-40]基本一致。沈藝南等[41]通過分析指出，LLR治療CRLM的安全性及效果與開腹手術(shù)一致，并在術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥及住院時間等方面具有優(yōu)勢。該分析只納入10項RCS，樣本量相對較小，可能會影響結(jié)果的可靠性。本研究共納入23篇高質(zhì)量文獻，對比了兩種手術(shù)方式治療CRLM的近期、遠期療效及安全性。其中包括1項RCT[29]，共280例患者，其研究結(jié)果同樣表明LLR可減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短術(shù)后住院時間，但在術(shù)中出血量及輸血率方面，兩種手術(shù)方式無明顯差異。這可能與肝切除術(shù)的復雜性有關(guān)，因為每次手術(shù)結(jié)果與患者自身的情況密切相關(guān)，如腫瘤位置、切除范圍、凝血功能及營養(yǎng)狀況等，并且試驗中對患者的分組及治療過程難以實施完全隨機和雙盲[42]。因此，該研究結(jié)果仍需要多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

本研究還存在一定局限性。第一，只檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻，可能導致一些以非中英文發(fā)表的文獻未被納入。第二，從分析結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間及R0切除率異質(zhì)性較高，故使用了隨機效應模型，這也可能削弱結(jié)果的證據(jù)。經(jīng)過逐一排除文獻法進行敏感度分析后并沒有發(fā)現(xiàn)高異質(zhì)性的原因，這可能與不同的研究人群、手術(shù)團隊的技術(shù)經(jīng)驗以及腹腔鏡手術(shù)的學習曲線等因素有關(guān)。

綜上所述，LLR治療CRLM是安全、可行的。相對于OLR，LLR可明顯改善術(shù)中出血量、輸血率、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后住院時間，并且不影響腫瘤的根治性效果及遠期預后。