刁莉莉 史雪輝 張叢 姚寧

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)危及視力的主要并發(fā)癥之一，及時發(fā)現(xiàn)和有效治療至關(guān)重要[1]。DR進(jìn)展過程中，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)逐漸擴大，當(dāng)影響到黃斑區(qū)時，黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積增大導(dǎo)致黃斑缺血，是引發(fā)DME的重要原因。

根據(jù)FAZ的組織結(jié)構(gòu)特征，該區(qū)域除了光感受器細(xì)胞層外，無視網(wǎng)膜內(nèi)層細(xì)胞，其血液供應(yīng)依賴于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，同時，黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管可通過簡單擴散促進(jìn)黃斑中心凹代謝并提供營養(yǎng)[2]。當(dāng)FAZ輪廓不規(guī)則或FAZ擴大時，視功能信號的傳遞可能受到影響，從而影響光感受器層的狀態(tài)。

熒光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)是檢查DR的重要工具，并被認(rèn)為是檢測FAZ的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。頻域光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)快速發(fā)展，其可以在活體獲得高分辨率的視網(wǎng)膜斷層圖像，對視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)進(jìn)行定性和定量分析[4]。

本研究對既往DME患者FFA和OCT檢查結(jié)果進(jìn)行分析，探究FAZ 輪廓及大小對光感受器形態(tài)的影響，為DME的后續(xù)治療及預(yù)后判斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性病例研究。納入2018年1月至 2019年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院就診的DME患者65例(100眼)，男38 例、女27 例，年齡31～83(59.54±9.23)歲，糖尿病病程1～25(11.92±4.87)a。100眼中非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)45眼，增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)55眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患眼均符合黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度≥250 μm。排除標(biāo)準(zhǔn)：DME治療史(包括激光或抗VEGF治療史等)；存在任何其他黃斑病變，如黃斑前膜、黃斑變性等；活動性眼內(nèi)感染；未控制的青光眼；屈光間質(zhì)混濁者。

1.2 檢查方法對所有患者進(jìn)行完整的眼科檢查，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈生物顯微鏡、FFA和OCT(Spectralis HRA+OCT，海德堡公司，德國)檢查，記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程、DR分期等一般資料。為方便統(tǒng)計分析，將視力轉(zhuǎn)化為最小分辨角對數(shù)(logarithm of minimum angle of resolution，logMAR)表示。

所有患者同時進(jìn)行FFA和OCT檢查，F(xiàn)FA檢查按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，用于評估 DR的嚴(yán)重程度，按照ETDRS標(biāo)準(zhǔn)[5]評估FAZ輪廓損傷程度，其中0級：正常；1級：可疑破壞(輪廓不光滑或呈橢圓形)；2級：≤1/2 FAZ周長破壞；3級：>1/2 FAZ周長破壞；4級：FAZ輪廓完全破壞(圖1)。根據(jù)FAZ輪廓損傷程度的分級不同將納入研究的100眼分為A、B兩組，其中A組46眼，F(xiàn)AZ分級≤2級；B組54眼，F(xiàn)AZ分級≥3級。使用設(shè)備自帶圖像分析軟件在早期FFA圖像上測量水平和垂直FAZ直徑，以水平和垂直FAZ直徑的平均值記錄，測量3次取平均值。OCT檢查通過計算機操作獲得清晰圖像，黃斑中心凹下常見四條高反射信號帶，由內(nèi)到外分別為外界膜(external limiting membrane，ELM)、橢圓體帶(ellipsoidal zone，EZ)、嵌合體區(qū)、視網(wǎng)膜色素上皮層。觀察經(jīng)過黃斑中心凹水平及垂直掃描的黃斑中心凹1 mm范圍內(nèi)的ELM連續(xù)性及EZ完整性，通過設(shè)備自帶圖像分析軟件測量黃斑中心凹1 mm范圍內(nèi)ELM及EZ的缺損長度，以水平和垂直缺損的平均值記錄，測量3次取平均值。

圖1 FAZ輪廓分級。A：0級；B：1級；C：2級；D：3級；E：4級

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析A、B兩組患者年齡、糖尿病病程、BCVA及DR分期相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料

組別年齡/歲糖尿病病程/aDR分期(眼)NPDR/PDRBCVA/logMARA組58.1±10.211.41±4.7120/260.42±0.21B組61.3±9.112.38±5.2325/290.47±0.19P值0.210.370.260.12

2.2 FFA檢查結(jié)果A組FAZ直徑為(785.32±81.09)μm，B組FAZ直徑為(928.75±99.93)μm，F(xiàn)AZ輪廓損傷嚴(yán)重的B組FAZ直徑更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 OCT檢查結(jié)果100眼中，65眼ELM連續(xù)，30眼ELM中斷，ELM缺損長度為(124.23±62.43)μm；58眼EZ完整，37眼EZ不完整，EZ缺損長度為(175.65±87.48)μm；5眼ELM連續(xù)性及EZ完整性無法分辨，其中A組1眼，B組4眼。ELM連續(xù)及中斷者的BCVA分別為(0.37±0.19)logMAR、(0.62±0.16)logMAR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；EZ完整及不完整者的BCVA分別為(0.44±0.18)logMAR、(0.64±0.16)logMAR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組間黃斑部光感受器層形態(tài)比較A、B兩組中，ELM連續(xù)者占比、EZ完整者占比及ELM、EZ的缺損長度相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表2。

表2 兩組ELM連續(xù)性及EZ完整性對比

組別ELM連續(xù)/眼EZ完整/眼ELM缺損長度/μmEZ缺損長度/μmA組3130119.56±65.09176.46±79.16B組3428126.87±61.23174.35±96.19P值0.250.460.190.27

3 討論

DME是造成糖尿病患者視力下降甚至致盲的重要原因。已有研究報道，黃斑中心凹光感受器層的完整性與DR患者的視功能密切相關(guān)[6-7]。DR最早的病理改變之一是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞消失，失去自身調(diào)節(jié)功能，黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管的壓力增加可能導(dǎo)致血管壁破壞，引起缺血；同時，光感受器對氧和營養(yǎng)物質(zhì)有較高的需求，其在維持感光細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)完整性方面有重要作用。然而，目前對于FAZ形態(tài)與光感受器層完整性的相關(guān)性及其與視功能的相關(guān)性知之甚少，基于此，我們研究了FAZ輪廓及大小是否對光感受器層形態(tài)產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致視功能下降。

曾有學(xué)者研究了FAZ與光感受器層形態(tài)之間的關(guān)系。Lee等[8]研究認(rèn)為，DME患者黃斑中心凹缺血導(dǎo)致了光感受器層的破壞，與本研究結(jié)果不同，可能的原因為其研究方法與本研究存在差異，其在評價黃斑灌注時涉及視盤區(qū)域，研究光感受器層破壞長度與 FAZ 視盤面積比的相關(guān)性。Yeung等[9]未發(fā)現(xiàn)黃斑缺血與光感受器層形態(tài)之間存在顯著相關(guān)性，其納入了曾接受過DME治療的患者，這可能是一種混雜因素，并可能促成缺血狀態(tài)。

目前，F(xiàn)AZ徑線、面積和輪廓均是研究黃斑灌注廣泛被接受的參數(shù)[10-11]，但即使在健康受試者中 FAZ徑線或面積也存在很大差異[12]。因此，我們的研究主要集中在FAZ輪廓。FAZ輪廓破壞提示毛細(xì)血管閉塞或丟失，與FAZ徑線相比，F(xiàn)AZ 輪廓是反映視網(wǎng)膜潛在供血不足程度的更可靠參數(shù)[13]。Dmuchowska等[14]研究結(jié)果表明，F(xiàn)AZ輪廓與 ELM的連續(xù)性和EZ的完整性無明顯相關(guān)，其納入了無臨床顯著DME表現(xiàn)的DR患者，而本研究入組者均為FFA和OCT檢查證實的臨床DME患眼，因此，本研究結(jié)果更確切，更能反映DME中FAZ與ELM 和EZ的相關(guān)關(guān)系。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)AZ輪廓損傷較輕的A組ELM缺損長度為(119.56±65.09)μm，EZ缺損長度為(176.46±79.16)μm，與FAZ輪廓損傷較重的B組ELM缺損長度(126.87±61.23)μm、EZ缺損長度(174.35±96.19)μm相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。由此說明，DME不同受損程度的FAZ 輪廓與光感受器層形態(tài)之間，即與ELM的連續(xù)性和EZ的完整性間沒有顯著相關(guān)性。分析原因可能是黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管對光感受器細(xì)胞代謝的作用不是決定性的。黃斑缺血延長了黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管到黃斑中心凹的距離，并且可能通過簡單擴散的方式破壞向感光細(xì)胞層的營養(yǎng)物質(zhì)流動，但似乎不會影響感光細(xì)胞的完整性；另一種可能為，即使在DR晚期脈絡(luò)膜血供也足夠，其血流量約占總眼血流量的70%，脈絡(luò)膜血流頻譜特點是高流量和低阻力[15]。因此，即使脈絡(luò)膜循環(huán)大量減少，也不影響外層視網(wǎng)膜的血供。未來的研究可能會使用吲哚菁綠血管造影評估脈絡(luò)膜灌注對光感受器層狀態(tài)的影響，以增加對光感受器層營養(yǎng)來源的了解。

此外，DME患者ELM的連續(xù)性和EZ的完整性與視力密切相關(guān)，ELM是由感光細(xì)胞內(nèi)節(jié)起始端細(xì)胞膜和Müller細(xì)胞基底細(xì)胞膜之間橋粒樣連接形成的膜樣結(jié)構(gòu)[16]；EZ對應(yīng)的則是視錐細(xì)胞內(nèi)節(jié)的橢圓體段，二者在視網(wǎng)膜內(nèi)視覺的傳遞通路中處于關(guān)鍵的位置[17]；與連續(xù)的ELM和完整的EZ眼相比，連續(xù)性中斷的ELM和不完整的EZ眼的BCVA明顯較差，在黃斑中心凹處，每一個光感受器細(xì)胞與一個雙極細(xì)胞相連，而一個雙極細(xì)胞只與一個神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相連接。這種獨有的單線連接在一定程度上可以提高黃斑中心凹的視敏度，但一旦這種連接方式發(fā)生中斷，則會對視功能產(chǎn)生較大的影響。Wang等[7]的研究結(jié)果也證實，ELM的連續(xù)性和EZ的完整性與BCVA呈正相關(guān)。提示ELM的連續(xù)性和EZ的完整性可以作為評估DME患者BCVA受損情況以及評估治療預(yù)后情況的重要輔助指標(biāo)。

目前，F(xiàn)FA是FAZ的最主要檢測手段，但其不能區(qū)分視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管，近些年發(fā)展的光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)能清晰地顯示視網(wǎng)膜淺層和深層血管叢的 FAZ 形態(tài)，因此，可進(jìn)一步研究淺層及深層血流密度降低對光感受器層形態(tài)的影響。

近年來，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為治療DME的一線方法，理論上抗 VEGF藥物可能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜小動脈血管的收縮，從而可能擴大FAZ，尤其在既往黃斑缺血的患者中[18]。本研究結(jié)果表明，A、B兩組光感受器層連續(xù)性及BCVA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。因此，不能以此說明FAZ輪廓破壞黃斑缺血的患者不能使用抗VEGF藥物。未來的前瞻性研究可分析DME患者抗VEGF后FAZ輪廓及大小的改變，以及這些變化是否對視功能產(chǎn)生影響，為后續(xù)DME治療提供更多依據(jù)。