蔣萍，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，姚懿，姜琳，王歡歡，趙雪燕，高展，陳玨，宋雷，高立建，張茵，楊躍進(jìn)，高潤(rùn)霖，喬樹賓，徐波，袁晉青

血小板在心血管疾病的發(fā)病中起重要作用[1]。血小板活化與死亡、心肌梗死和其他心血管事件有關(guān)[2-3]。血小板功能監(jiān)測(cè)可能有助于評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。然而，血小板功能監(jiān)測(cè)耗時(shí)、昂貴，且技術(shù)上較為復(fù)雜，因此，其應(yīng)用范圍有限。既往研究表明，較大的血小板含有更致密的顆粒，表達(dá)更多的黏附受體，并具有更高的血栓形成活性，可以反映血小板活化的程度[4-5]。因而，臨床可以將平均血小板體積（MPV）作為監(jiān)測(cè)血小板反應(yīng)性的指標(biāo)。血小板體積分布寬度（PDW）直接測(cè)量血小板尺寸的變化，PDW 較高可能表明體積較大的網(wǎng)狀血小板的產(chǎn)量較大。該指數(shù)可能為MPV 提供額外的預(yù)后信息。MPV 和PDW 均在全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析中報(bào)告其數(shù)值。上述指標(biāo)具有簡(jiǎn)單、易于獲取、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。既往對(duì)MPV 在冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展中的作用[3,6]、MPV 對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[7-10]研究較多，也有研究探索PDW 對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，但MPV 及PDW 聯(lián)合對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前尚不完全清楚。因此，本研究的目的是評(píng)估患者入院時(shí)MPV 及PDW 聯(lián)合對(duì)接受擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為前瞻性單中心觀察性研究，連續(xù)納入自2013 年1 月至12 月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI 的4 293 例穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者。按常規(guī)方法置入支架[11]。根據(jù)2013 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病指南，穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病定義為一系列與缺血或缺氧相關(guān)的可逆性的心肌需求/供應(yīng)不匹配現(xiàn)象，通?？捎蛇\(yùn)動(dòng)、情緒波動(dòng)或其他應(yīng)激誘發(fā)并反復(fù)出現(xiàn)，也有可能自發(fā)出現(xiàn)，涵蓋了除急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）以外的冠心病病程中的各個(gè)階段[12]。

資料收集：常規(guī)采集患者病史。入院患者空腹12 h 采集靜脈血，采血前均未使用肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。部分患者服用阿司匹林、氯吡格雷治療。血常規(guī)檢測(cè)（包含MPV、PDW）使用Sysmex XN 2000（日本）五分類全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行，依地酸二鈉（EDTA）抗凝管采血2 ml，并于抽血后2 h完成檢測(cè)。血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐、N末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）等血液生化指標(biāo)由阜外醫(yī)院檢驗(yàn)中心應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法統(tǒng)一檢測(cè)。介入治療資料來自阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室核心實(shí)驗(yàn)室。造影結(jié)果用定量冠狀動(dòng)脈測(cè)量（QCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。該研究根據(jù)赫爾辛基宣言的原則進(jìn)行，患者均已簽署知情同意書且研究已通過阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫理審核批準(zhǔn)號(hào)：2013-449）。

研究終點(diǎn)及臨床事件定義：本研究主要終點(diǎn)為2 年心原性死亡。次要終點(diǎn)包括主要不良心腦血管事件（MACCE）和出血。MACCE 包括死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓（IST）、血運(yùn)重建（靶血管或靶病變血運(yùn)重建）和腦卒中。

分組：根據(jù)MPV 及PDW 的中位數(shù)，將患者分為3組:低（MPV+PDW）組（n=2 019）；MPV+PDW 異常組（即高M(jìn)PV+低PDW 或低MPV+高PDW，簡(jiǎn)稱MPV+PDW異常組，n=333）；高（MPV+PDW）組（n=1 941）。

隨訪：住院期間、出院1 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年和2 年，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄心原性死亡、MACCE 等不良事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：本研究統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 23.0（SPSS Inc.，College Station，TX）進(jìn)行。連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，使用Student's t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)確定樣本是否服從正態(tài)分布。分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示，并使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Kaplan-Meier 方法評(píng)估住院和2 年生存率，并使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。多因素Cox 回歸分析納入變量為臨床上重要的變量[年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）]，結(jié)果以HR 和95%CI 表示。雙側(cè)P＜0.05 被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者基本特征分析（表1）：4 293 例患者的MPV 中位數(shù)為10.5（10.0，11.1）fL，PDW 中位數(shù)為12.1（11.1，13.5）%。其中4 267 例患者完成了2 年隨訪，隨訪率為99.4%。表1 可見，三組患者合并糖尿病者、LVEF、紅細(xì)胞寬度、血小板計(jì)數(shù)、平均 血小板體積、總膽固醇、LDL-C、eGFR、糖化血紅蛋白、及使用β 受體阻滯劑比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。而年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往腦血管病、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）及既往PCI，各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

三組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入治療情況：表1可見，各組間術(shù)前SYNTAX 積分、左主干/三支病變比例、藥物洗脫支架、介入治療成功率及支架總長(zhǎng)度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表1 三組患者基本特征分析（）

表1 三組患者基本特征分析（）

注：MPV：平均血小板體積；PDW：血小板體積分布寬度；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；eGFR：估算腎小球?yàn)V過率；DES：藥物洗脫支架。*：MPV+PDW 異常組：即高M(jìn)PV+低PDW 或低MPV+高PDW

三組患者終點(diǎn)事件發(fā)生率（表2）：與低（MPV+PDW）組比較，高（MPV+PDW）組患者心原性死亡率更高[17（0.9%）vs 5（0.2%），P=0.021]，全因死亡發(fā)生率有升高趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25（1.3%）vs 16（0.8%），P=0.298]；三組間MACCE、心肌梗死、血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中及出血的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表2 三組患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況[例（%）]

不同MPV 水平與長(zhǎng)期不良事件的生存曲線圖（圖1）：Kaplan-Meier 分析表明，高（MPV+PDW）組患者心原性死亡發(fā)生率顯著高于其他兩組（log-rank P=0.022）。全因死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、出血及MACCE 方面，兩組間發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與其他兩組相比，高（MPV+PDW）組患者腦卒中的發(fā)生率有升高趨勢(shì)，但并未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（log-rank P=0.079）。

三組患者2 年預(yù)后的多變量Cox 回歸分析結(jié)果（表3）：多變量Cox 回歸分析表明，接受PCI 的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，高（MPV+PDW）組患者的2年心原性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=3.497，95%CI：1.155～10.586，P=0.027），同時(shí)高（MPV+PDW）組患者2 年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=1.902，95%CI：1.014～3.566，P=0.045）。MPV+PDW 異常組患者2 年出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低（MPV+PDW）組患者（HR=1.954，95%CI：1.114～3.429，P=0.020）。但MACCE、全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建及支架內(nèi)血栓，三組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表3 三組患者2 年預(yù)后的多因素Cox 回歸分析結(jié)果

圖1 不同MPV 水平與長(zhǎng)期不良事件的生存曲線圖

3 討論

自19 世紀(jì)60 年代開始，人們開始研究血小板體積指標(biāo)與血小板黏附及聚集的相關(guān)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，血小板與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞及不良預(yù)后密切相關(guān)[13]。多項(xiàng)研究顯示：基線血小板體積的差異可能與血小板活性的不同相關(guān)。體積大的血小板，其代謝活性及酶活性更高，細(xì)胞內(nèi)血栓烷A2及促凝血的蛋白（如P 選擇素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體）水平更高，因此致血栓的潛力更大。既往對(duì)MPV 及PDW 與冠狀動(dòng)脈疾病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后已有較多研究，但MPV 及PDW 聯(lián)合對(duì)接受PCI 的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究尚較少。在本研究中，我們?cè)u(píng)估了行擇期PCI 的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，基線MPV 與PDW 聯(lián)合對(duì)2 年心原性死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果表明：（1）高（MPV+PDW）組患者的心原性死亡發(fā)生率顯著高于低（MPV+PDW）組患者;（2）MPV 與PDW 聯(lián)合與穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)。

既往多項(xiàng)針對(duì)ACS 患者進(jìn)行的研究顯示，術(shù)前升高的MPV 與PCI 術(shù)后主要心血管不良事件的發(fā)生率相關(guān)[14]。一項(xiàng)薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心血管事件的患者，其MPV 高于非心血管事件患者，尤其在發(fā)生心肌梗死和死亡的患者中更為明顯。MPV可能是ACS 患者未來發(fā)生心肌梗死或死亡的預(yù)測(cè)因素。因既往對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病或PCI 術(shù)后患者的研究較少，故該薈萃分析未能發(fā)現(xiàn)MPV 對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者或接受PCI 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Ulucan 等[16]納入679 例ACS 患者，并隨訪40 個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PDW 是ACS 患者院內(nèi)及遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rechcinski 等[9]納入538 例行急診PCI 的急性心肌梗死患者，并根據(jù)PDW 水平分為2 組，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PDW 是ACS 患者心原性死亡及復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Hu 等[17]納入5 232 例合并2 型糖尿病并接受PCI 的冠狀動(dòng)脈疾病患者，隨訪3 年發(fā)現(xiàn)，PDW 與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)。Kern 等[18]納入269 例分叉病變行PCI 的患者，隨訪1 年，發(fā)現(xiàn)PDW 與分叉病變患者1 年主要不良心血管事件及靶病變?cè)侏M窄相關(guān)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，MPV 與PDW 聯(lián)合對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者的2 年心原性死亡具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。鑒于既往對(duì)MPV 與PDW 聯(lián)合對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后的研究較少，故未來仍需大規(guī)模研究探索MPV與PDW 聯(lián)合與冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后的相關(guān)性。

高（MPV+PDW）組患者心原性死亡顯著升高的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）血小板活性和聚集的增加：有研究發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PV 組患者血小板更新增加，骨髓中巨核細(xì)胞生成的新生血小板體積大、反應(yīng)性增強(qiáng)、且釋放增加；（2）PDW 增加可能與血小板更新增加相關(guān)。血小板更新增加與可溶性P-選擇素（血小板活化標(biāo)記物）增加相關(guān)，導(dǎo)致血小板聚集[19]增加，并導(dǎo)致對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)不足[20-21]；

在血小板體積指數(shù)與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性方面，Sahin 等[22]發(fā)現(xiàn)增加的MPV 與急性ST 段抬高型心肌梗死和糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Abali 等[23]研究顯示，高M(jìn)PV可能是確定糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的有效標(biāo)志物。De Luca 等[24]曾納入2 330 例行冠狀動(dòng)脈造影的患者，發(fā)現(xiàn)MPV 與PDW 聯(lián)合與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度無關(guān)。我們的研究納入了行擇期PCI 的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MPV 與PDW 聯(lián)合，不同組間左主干和（或）三支血管疾病的發(fā)病率無顯著差異。該結(jié)果仍需未來大規(guī)模、前瞻性研究確認(rèn)。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心觀察性研究，在患者選擇方面可能存在偏倚；其次，本研究中缺乏對(duì)網(wǎng)織血小板的檢測(cè)及血小板功能的檢測(cè)。最后，本研究未納入冠狀動(dòng)脈造影正常的患者，故無法與正常人群進(jìn)行比較。