王靜 杜欣 鄭嶸 何明 周利敏 王燕

湖北省婦幼保健院婦科，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織退變?yōu)樘卣鞯募膊?，導致脊柱、髖部和腕部骨折的風險增加[1]。有研究[2]報道在亞洲人群中，同一年齡組的男性和女性中分別有12.6%和4.3%患者患有骨質(zhì)疏松癥。目前骨質(zhì)疏松癥被認為是老年人的重要疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者常常合并其他系統(tǒng)疾病，如約有61%和24%的白種人骨質(zhì)疏松癥患者分別有輕度至中度和重度腎病[3-4]?；加新阅I病(chronic kidney disease,CKD)的患者喪失排出足夠磷酸鹽的能力，并且不能將維生素D轉化為1,25-二羥基維生素D[5-6]。這些病癥導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展和成纖維細胞生長因子(FGF)-23的升高，引起骨中鈣的釋放和骨形成的減少。以往的研究[7]表明，透析患者患骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率和髖部骨折的風險顯著增加。然而，探索“輕度”腎功能障礙(例如CKD 1期和2期或腎功能下降)的研究是有限的。早些時候有報道[4,8]稱腎功能下降與低骨密度(bone mineral density, BMD)或骨質(zhì)疏松癥有關；然而，這些研究主要基于小型研究人群或使用不同的方法導致腎功能結果不一致?？傊^去的研究主要集中在嚴重腎功能不全患者和絕經(jīng)后婦女。本研究將探討中年女性輕度腎功能不全與BMD的關系，旨在早期篩查低BMD風險。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2014年3月至2017年12月在我院接受健康檢查的40～55歲漢族女性。排除標準：①患有已知影響B(tài)MD水平的疾病，如甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺功能亢進癥、1型糖尿病、炎性腸病、慢性活動性肝炎、肝硬化、慢性膽汁淤積性疾病和多發(fā)性骨髓瘤;②服用已知會影響B(tài)MD的藥物，如激素、類固醇等;③腰椎骨密度低;④缺乏血樣或用于計算肌酐(Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance rate, CCr)、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的數(shù)據(jù)。排除后，共有710名婦女納入本研究。每個參與者均知情同意，且醫(yī)院倫理委員會批準了該研究方案。門診報告的問卷用于收集生活方式的信息[如吸煙、飲酒和定期運動(每周運動2～3 d，每天≥30 min)]、絕經(jīng)狀態(tài)和疾病史(如高血壓和糖尿病)。更年期被定義為沒有月經(jīng)12個月的女性，并不是由于其他病理原因所導致的。

1.2 指標檢測

使用雙能X線吸收測定法(DXA，GE Lunar Health Care，DPX-L，USA)測量受試者腰椎的BMD(g/cm2)，使用由制造商提供的標準自動測試程序校準。評估腎功能和生化指標，eGFR和CCr用于評估腎功能。根據(jù)2003年國家腎臟基金會-腎臟疾病預后質(zhì)量倡議(NKF-KDOQI)指南，推薦MDRD方程和C-G方程用于評估CKD。使用簡化的MDRD方程來估計GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×[血清肌酐] -1.154×[年齡] -0.203(如果是女性，則為0.742)。C-G方程用于估計CCr (mL/min)=[(140-年齡)×體重(kg)](如果是女性則×0.85)/[(血清肌酐)×72]。同時，收集與受試者脂質(zhì)譜相關的測量值，例如總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FG)、血清肌酐和尿酸(UA)。

1.3 統(tǒng)計學分析

Student’st檢驗(正態(tài)分布連續(xù)變量)、Mann-WhitneyU檢驗(非正態(tài)分布連續(xù)變量)和χ2檢驗(分類變量)用于比較潛在混雜因素影響B(tài)MD。一般線性回歸模型用于通過腎功能評估調(diào)整的BMD(g/cm2)。使用邏輯回歸模型來評估分別在低BMD和高BMD的女性中eGFR和CCr值的調(diào)整比值(AOR)和95%置信區(qū)間(CI)。在模型中調(diào)整已知影響B(tài)MD或骨質(zhì)疏松癥的因素，例如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體重、血清ALP、LDL-C、FG、高血壓、UA和身高。所有分析均使用SPSS 19.0進行。所有統(tǒng)計學檢驗選擇雙側，P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

研究人群的特征如表1所示，本研究共包括710名女性。與BMD較高的女性相比，BMD水平較低的女性年齡較大、體重較低、LDL-C值較高，具有較低的FG值、較高的ALP水平、較低的CCr值，多數(shù)參與者是絕經(jīng)后女性。

表1 研究人群的特征Table 1 Characteristics of the study population

高BMD組和低BMD組的UA、eGFR、高血壓病史、吸煙、飲酒、補鈣攝入和運動的分布相似。eGFR與BMD、體重和UA呈負相關(P<0.05)。相反，CCr與BMD、體重、高血壓、LDL-C、FG、ALP、UA和eGFR呈正相關(P<0.05)。腎功能(eGFR或CCr)與BMD之間的關聯(lián)表現(xiàn)為低eGFR對低BMD有保護作用(P<0.05)。見表2。

低CCr值與低BMD風險增加有關。邏輯回歸模型(二元BMD)和序數(shù)邏輯回歸模型顯示相似的結果。根據(jù)腎功能調(diào)整平均BMD。在調(diào)整其他協(xié)變量后，具有高eGFR值女性的平均BMD水平顯著降低(P<0.05)；對于CCr觀察到相反的趨勢(P<0.05)。見表3。

腎功能(eGFR或CCr)和絕經(jīng)狀態(tài)之間未觀察到顯著的相互作用(P均>0.05)。在通過絕經(jīng)狀態(tài)分層后，低eGFR值顯示對絕經(jīng)前婦女的低BMD具有保護作用。相比之下，低CCr值顯示絕經(jīng)前女性BMD低的風險增加。見表2。在調(diào)整其他協(xié)變量后，在絕經(jīng)前女性中，eGFR水平高的患者與低eGFR患者(表3)相比，平均BMD水平顯著降低。在絕經(jīng)后婦女中未觀察到BMD水平有顯著差異(P>0.05)。就CCr而言，與具有高CCr絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)前低CCr的BMD水平顯著降低(P<0.05)，在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)(P<0.05)。

表2 絕經(jīng)狀態(tài)下腎功能(eGFR或CCr)與骨密度(低與高)之間的關聯(lián)Table 2 Association between renal function (eGFR or CCr) and bone mineral density (low vs. high) by menopausal status

表3 腎功能(eGFR或CCr)和絕經(jīng)狀態(tài)及調(diào)整后平均BMD水平相關性Table 3 Adjusted mean BMD levels by high and low renal function (eGFR or CCr) and menopausal status

3 討論

以往研究[9]表明，晚期CKD與低BMD水平和加速骨丟失有關。但是還沒有相關研究評估使用輕度腎功能不全預測低BMD的有效性。本研究觀察到，低CCr值與絕經(jīng)前女性低BMD風險增加有關；然而，之前的研究在絕經(jīng)后婦女中觀察到這種關聯(lián)[8]。相比之下，低eGFR可以預防絕經(jīng)前婦女的低BMD，這在以往還未曾探索過。腎功能下降與維生素D缺乏、高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進有關，這反過來導致骨骼中鈣的釋放和骨形成率降低。本研究與先前研究之間的不一致可能歸因于腎功能受損的嚴重程度(健康人與晚期CKD患者)和研究人群(本研究中的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女與之前研究中的絕經(jīng)后婦女相比)的差異。

雖然CG和MDRD方程在亞洲人中產(chǎn)生了類似的腎功能預測[10]，但eGFR和CCr在預測低BMD風險方面的矛盾可能歸因于在CG方程中包含權重，這是一個重要的BMD預測因子。體重和體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index, BMI)對女性骨密度特別是負重骨有重要影響[11]。在此次研究中，超重顯示出對低BMD的保護作用。低BMI與較低的BMD風險相關。因為BMI或體重與CCr共線，所以評估CCr和BMD之間關聯(lián)的統(tǒng)計模型沒有針對這些變量進行調(diào)整。因此，本研究結果表明，與eGFR相比，CCr與低BMD的相關性更加明顯。

雌激素誘導破骨細胞凋亡，抑制成骨細胞凋亡，并阻止新破骨細胞的形成，以防止骨質(zhì)流失[12]。更年期狀態(tài)被認為是維持BMD水平的重要因素，尤其是在絕經(jīng)期間雌激素水平降低的情況下。本研究表明，低CCr值與絕經(jīng)前女性低BMD風險增加有關，絕經(jīng)后女性的這種影響進一步增強。雌二醇水平的降低可能通過其對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響導致腎損傷，其中絕經(jīng)后婦女的腎素水平升高[13]。此外，在絕經(jīng)后婦女中觀察到的較強關聯(lián)可能是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期骨質(zhì)流失加速的結果，而圍絕經(jīng)期前期和早期期間發(fā)生微小變化[14]。因此，有必要通過進一步研究闡明更年期和腎功能對BMD的相互作用。

總之，本研究表明CCr是比eGFR更好的BMD預測因子，因為前者將權重變量(BMD的重要預測因子)納入等式。較低的CCr值與絕經(jīng)后婦女和使用中藥婦女的低BMD風險進一步增加有關。因此，在為低BMD女性患者設計治療方案時，醫(yī)生應考慮其腎功能。