魏婷董旋高飛

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001

既往認(rèn)為高尿酸血癥是導(dǎo)致痛風(fēng)及腎結(jié)石的主要危險(xiǎn)因素，隨著基礎(chǔ)研究的深入，認(rèn)為尿酸代謝與骨代謝及糖代謝相互作用，氧化應(yīng)激參與了骨代謝的過程，由于尿酸的抗氧化特性，其對骨骼的新陳代謝有良好的作用。本研究旨在回顧性分析2型糖尿病患者血尿酸水平與骨密度(bone mineral density，BMD)及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的關(guān)系，探討尿酸代謝對BMD及骨代謝的影響，并篩選預(yù)測骨質(zhì)疏松的血尿酸水平界值，為臨床上骨質(zhì)疏松癥的防治提供一定的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年10月于山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者，最終納入323例，其中男性176例，平均年齡(60.34±9.23)歲，女性147例，平均年齡(62.33±10.12)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：按WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的2型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及特殊類型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、內(nèi)分泌代謝性疾病、近期感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激情況、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾?。粐?yán)重肝腎功能不全、應(yīng)用影響骨代謝藥物者；應(yīng)用影響血尿酸的藥物等。

1.2 臨床資料采集

1.2.1患者基本信息：包括性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病病程、既往史等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢測：禁食8 h后，于次日清晨空腹采靜脈血測相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3BMD測定：運(yùn)用雙能X線吸收測定法(DXA)測定BMD，骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO推薦方法：BMD T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松，-2.5SD-1SD為骨量正常。

1.3 方法

(1)根據(jù)我院化驗(yàn)室尿酸參考范圍(210～440 mmol/L)將患者分為低尿酸組、正常尿酸組、高尿酸組，比較3組間BMD等指標(biāo)的差異；(2)根據(jù)T值水平將患者分為骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組，比較3組間尿酸等指標(biāo)的差異；(3)采用Pearson相關(guān)分析及多元線性回歸分析明確尿酸與BMD及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的相關(guān)性；(4)利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線判定預(yù)測骨質(zhì)疏松的尿酸水平界值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征

男性與女性的年齡、糖尿病病程、BMI、FPG、Hcy、β-CTX、PINP、PTH、LDL、HDL、Ca2+、P、Mg2+指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，男性HbAlc、UA、T值、OC、25(OH)D、TG高于女性，TC、ALP低于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究對象的基本特征Table 1 Basic characteristics of the research subjects

續(xù)表1研究對象的基本特征

Continuedtable1Basic characteristics of the research subjects

指標(biāo)合計(jì)男性女性P值T值-1.87±1.14-1.28±1.13-1.98±1.220.012*β-CTX/(pg/mL)537.4±239.14543.33±227.46519.66±254.120.067PINP/(ng/mL)39.23±17.9637.18±17.6340.14±19.370.242OC/(ng/mL)19.88±10.0622.37±9.6717.22±7.380.021*25(OH)D/(nmol/L)27.16±15.2229.68±16.7322.16±12.140.021*PTH/(pg/mL)26.63±12.7424.66±11.0628.31±13.780.096ALP/(U/L)103.19±27.0199.41±26.13106.11±28.370.023*Ca2+/(mmol/L)2.27±0.102.26±0.112.27±0.100.864P/(mmol/L)1.23±0.171.21±0.161.26±0.170.213Mg2+/(mmol/L)0.87±0.050.87±0.070.86±0.040.761TC/(mmol/L)5.17±1.524.84±1.665.45±1.410.012*TG/(mmol/L)2.94±2.313.84±2.972.45±1.910.002*LDL/(mmol/L)2.81±0.772.78±0.862.82±0.730.649HDL/(mmol/L)1.07±0.711.01±1.041.12±0.620.237

注：*P<0.05。

2.2 不同血尿酸水平各研究指標(biāo)比較

男性中，糖尿病病程、T值、TC在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)在3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中高尿酸組糖尿病病程、T值、TC均高于低尿酸組。女性中，高尿酸組在BMI、FPG、Hcy、T值、β-CTX、25(OH)D、PTH、TC均高于低尿酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同血尿酸水平各指標(biāo)比較Table 2 Comparison of uric acid levels in different blood samples

注：a：U1與U2比較，P<0.05；b：U1與U3比較，P<0.05；c：U2與U3比較，P<0.05；*P<0.05。

2.3 不同BMD水平各研究指標(biāo)比較

男性中，T3組在年齡、糖尿病病程、Hcy、TC高于T1組，BMI、UA、25(OH)D低于T1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。女性中，T3組在年齡、糖尿病病程、HbAlc、FPG、Hcy、β-CTX、OC、TC高于T1組，BMI、UA、25(OH)VD、PTH低于T1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)在3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同骨密度水平各指標(biāo)比較Table 3 The indexes of different BMD levels were compared

注：a：T1與T2比較，P<0.05；b：T1與T3比較，P<0.05；c：T2與T3比較，P<0.05；*P<0.05。

2.4 各指標(biāo)與骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的相關(guān)性

男性中，年齡、糖尿病病程、HbAlc、TC與T值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.237、-0.225、-0.091、-0.385，P<0.05；BMI、UA與T值呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.063、0.283，P<0.05。UA與25(OH)D、PTH、OC呈正相關(guān)，r=0.117、0.175、0.128，P<0.05。女性中，年齡、糖尿病病程、HbAlc、FPG、Hcy、TC與T值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.132、-0.161、-0.178、-0.266、-0.168、-0.234，P<0.05；BMI、UA與T值呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.225、0.211，P<0.05。UA與25(OH)D、PTH、OC呈正相關(guān)，r=0.122、0.261、0.219，P<0.05。見表4。

表4 各指標(biāo)與骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的相關(guān)性Table 4 Correlation between each index and BMD and bone turnover markers

續(xù)表4各指標(biāo)與骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的相關(guān)性

Continuedtable4Correlation between each index and BMD and bone turnover markers

性別T值β-CTXPINP25(OH)VDPTHOCALPrPrPrPrPrPrPrP LDL/(mmol/L)-0.2410.3750.0380.839-0.1510.167-0.0850.4430.1140.297-0.0560.6100.1370.243 HDL/(mmol/L)0.0430.578-0.0010.817-0.0870.4270.0480.661-0.1310.2330.0390.725-0.0170.796女性 年齡/歲-0.1320.010*-0.0320.756-0.0920.378-0.0810.435-0.1350.1950.0900.387-0.0530.611 糖尿病病程/年-0.1610.018*-0.0460.6610.1280.117-0.0210.0830.0530.6120.0790.447-0.0830.426 BMI/(kg/m2)0.2250.001*-0.2210.031-0.1280.2150.2530.013*0.2870.0550.0050.758-0.1560.132 HbAlc/%-0.1780.034*-0.1960.257-0.1340.1960.0110.1960.1020.328-0.1520.1400.0030.234 FPG/(mmol/L)-0.2660.019*-0.2690.008-0.1770.0860.0170.247-0.0960.4410.0530.1550.1420.032* Hcy/(μmol/L)-0.1680.014*0.1140.273-0.0630.545-0.0460.655-0.1610.1210.0870.399-0.0380.714 UA/(μmol/L)0.2110.029*0.0170.876-0.0070.6440.1220.041*0.2610.029*0.2190.013*0.0380.714 TC/(mmol/L)-0.2340.022*0.1140.2710.0290.782-0.0180.162-0.1090.294-0.0140.895-0.0110.919 TG/(mmol/L)0.2530.119-0.0840.416-0.1240.230-0.0080.9370.1250.230-0.3020.003*-0.0730.481 LDL/(mmol/L)-0.0660.612-0.0920.376-0.0780.4540.0640.535-0.1230.2380.2770.127-0.0480.647 HDL/(mmol/L)-0.1530.1380.2060.0550.2320.031*-0.0610.559-0.0510.6270.0900.384-0.0180.862

注：*P<0.05。

2.5 尿酸與骨密度的多元線性回歸分析

男性中，模型1為未控制模型，尿酸與腰椎BMD呈正相關(guān)，調(diào)整R2=0.266，P<0.05；在模型1的基礎(chǔ)上控制年齡、糖尿病病程、BMI的影響，模型2中調(diào)整R2=0.297，P<0.05；模型3中，在模型2的基礎(chǔ)上再控制HbAlc、TC，調(diào)整R2=0.446，P<0.05，尿酸與腰椎骨密度仍呈正相關(guān)。女性中，模型1中尿酸與腰椎BMD呈正相關(guān)，調(diào)整R2=0.244，P<0.05；控制年齡、糖尿病病程、BMI后，模型2中調(diào)整R2=0.287，P<0.05；模型3中，再控制HbAlc、FPG、Hcy、TC，調(diào)整R2=0.446，P<0.05，尿酸與腰椎骨密度仍呈正相關(guān)。見表5。

表5骨密度與血尿酸的多元線性回歸分析

Table5Multivariate linear regression analysis of BMD and uric acid

類別男性女性模型1模型2模型3模型1模型2模型3標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)B0.1460.1360.1400.1510.1420.131調(diào)整R20.2660.2970.4460.2440.2870.446P值0.015*0.023*0.026*0.021*0.022*0.026*

注：*P<0.05。

2.6 血尿酸與骨密度的ROC工作曲線

男性中，以血尿酸為檢驗(yàn)變量，以是否存在骨質(zhì)疏松為狀態(tài)變量，行ROC曲線分析，得出曲線下面積(AUC)為0.653，P=0.017，提示血尿酸對骨質(zhì)疏松有預(yù)測價(jià)值。Youden指數(shù)最大為0.349，對應(yīng)的UA水平為345 μmol/L，靈敏度為52.0%，特異度為82.9%。見圖1。女性中，AUC為0.725，P=0.001，Youden指數(shù)最大為0.461，對應(yīng)的UA水平為315 μmol/L，靈敏度為60.4%，特異度為14.3%。見圖2。

圖1 男性尿酸與骨密度ROC曲線Fig.1 ROC curve of uric acid and bone mineral density in males

圖2 女性尿酸與骨密度ROC曲線Fig.2 ROC curve of uric acid and bone mineral density in females

3 討論

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、血脂代謝紊亂、高血壓、胰島素抵抗為主要特點(diǎn)的代謝癥候群。其中，高尿酸血癥與糖代謝紊亂及骨代謝的關(guān)系引起國內(nèi)外廣泛的關(guān)注。

目前尿酸與骨密度的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。Muka等[1]指出，高水平的血清UA與較高的BMD有關(guān)，并可能是骨骼新陳代謝的一個(gè)保護(hù)性因素。Nabipour等[2]認(rèn)為，血清UA水平與不同骨骼部位的骨密度及骨代謝指標(biāo)[Ca2+、PTH、25(OH)D]呈正相關(guān)，且較高的血清UA水平可使椎體及非椎體骨折發(fā)生率下降。其他研究[3-4]也證實(shí)了尿酸的骨保護(hù)作用。然而，Mehta等[5]發(fā)現(xiàn)，尿酸和男性髖骨骨折之間呈“U”型關(guān)系，尿酸在最高四分位數(shù)和參考值之間時(shí)，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率明顯提高。而Veronese等[6]、Lane等[7]認(rèn)為尿酸與隨訪多年的骨質(zhì)疏松性骨折之間無明顯關(guān)系。本研究得出無論男女，尿酸與腰椎骨密度均呈正相關(guān)，但未研究其與骨折發(fā)病率的關(guān)系。

尿酸引起骨密度增加的機(jī)制尚未完全明了。目前普遍接受的是與尿酸的抗氧化性有關(guān)[4]，其作為一種內(nèi)源性抗氧化因子，通過清除氧自由基，抑制氧化應(yīng)激，減少破骨細(xì)胞前體氧自由基的生成，抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生，從而降低骨轉(zhuǎn)換率。我國學(xué)者從分子及細(xì)胞層面進(jìn)一步闡述了可能原因。朱曉琳等[8]實(shí)驗(yàn)說明在體外尿酸對人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs)的成脂分化有負(fù)向調(diào)控作用；李百舉等[9]認(rèn)為，尿酸通過下調(diào)11β-HSD1 mRNA的表達(dá)促進(jìn)hBMSCs向成骨細(xì)胞的增殖和分化，且具有濃度和時(shí)間依賴性。張山山等[10]、王瀟麗等[11]進(jìn)一步提出尿酸可能通過Wnt信號(hào)通路及促進(jìn)Cbfcd/Runx2的高表達(dá)而促進(jìn)hBMSCs的成骨分化。

由于骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)較高的敏感性及特異性，其對骨質(zhì)疏松癥的早期診斷、療效評估、預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)等方面具有重要作用?，F(xiàn)普遍推崇分別用β-CTX和PINP作為骨吸收和骨形成的最敏感標(biāo)志物[12]。PTH、25(OH)2D3、骨鈣素則具有兩重性[13]。持續(xù)大劑量的PTH可促進(jìn)骨吸收，間歇性小劑量PTH促進(jìn)骨形成；生理劑量的25(OH)D3可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化及骨基質(zhì)形成，過量則激活破骨細(xì)胞活化，誘導(dǎo)骨吸收。骨鈣素同時(shí)參與了骨形成及骨吸收過程。ALP則由于其分布廣泛，單純檢測缺乏特異性，僅作為輔助性指標(biāo)。

本實(shí)驗(yàn)由于樣本量偏少，病源單一，沒有控制不同降糖方案、腎臟損害程度等其他混雜因素，具體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)仍有待改進(jìn)。雖然越來越多的證據(jù)表明正常偏高的血尿酸水平更有利于骨量的維持，然而兩者的確切關(guān)系、可能機(jī)制以及2型糖尿病患者合適的血尿酸閾值等問題仍有待于更多基礎(chǔ)研究及更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步完善。