王滋潤 肖成偉 胡豇

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院骨科，四川 成都 610072

目前已有越來越多的證據(jù)支持骨與肌肉之間的關(guān)聯(lián)，因為它們具有共同的遺傳、營養(yǎng)、生活方式和激素決定因素[1]。此外，骨密度(bone mineral density，BMD)、肌肉質(zhì)量和肌肉力量逐漸下降和老化的過程具有共同關(guān)鍵特征[2]。在一些流行病學(xué)研究中，肌肉減少癥(肌肉質(zhì)量的年齡相關(guān)性損失)被認(rèn)為是低BMD和骨折的主要危險因素[3]。因此，肌肉減少癥的鑒定對于老年人群來說是重要因素，能夠表明個體是否具有降低的BMD并因此具有脆性骨折的高風(fēng)險。血清肌酐主要是肌酸磷酸的代謝產(chǎn)物，幾乎所有這些都存在于骨骼肌中。因為每單位骨骼肌質(zhì)量的肌酐量和肌酸的分解率都是一致的，血漿肌酐濃度是骨骼肌質(zhì)量最穩(wěn)定而直接的反映[4]?？紤]到骨骼肌是胰島素的主要靶組織[5]，之前的研究報道血清肌酐較低與代謝紊亂如2型糖尿病有關(guān)[6]。從這些發(fā)現(xiàn)來考慮骨骼與肌肉之間的關(guān)系，筆者推測血清肌酐水平降低也可能與BMD降低有關(guān)，特別是在未出現(xiàn)腎功能不全的人群中。然而，很少有研究報道血清肌酐與BMD之間的關(guān)系。因此，本研究將使用來自一般中國漢族人群的數(shù)據(jù)來探討在具有正常腎功能的成人中血清肌酐和BMD之間的關(guān)聯(lián)。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究納入2016年12月至2018年10月在我院需要進行骨密度檢測且腎功能正常的45～75歲住院患者，對受試者進行病史收集，同時對其一般生活習(xí)慣進行記錄。當(dāng)受試者每次鍛煉超過20 min、每周鍛煉超過3次時，定期鍛煉被表示為“是”。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有任何病理性疾病(如癌癥、甲狀腺功能亢進、吸收不良或肝功能衰竭)的受試者或使用已知會改變鈣和骨代謝的藥物(如皮質(zhì)類固醇、肝素或抗驚厥藥)的受試者；使用睪酮、雌激素類藥物或抗骨質(zhì)疏松癥治療的藥物，確診為腎功能不全的患者[估計腎小球濾過率<60 mL(min·1.73 m2)]。最終參與調(diào)查并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者包括457名男性和407名絕經(jīng)后女性。

1.2 肌肉減少癥和骨密度的檢測

使用DXA(QDR 4 500 A; Hologic Inc.，Waltham，MA)測量總體脂肪、附肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)、腰椎(L1～4)和髖部區(qū)域的BMD。低BMD定義為T值為-1.0或更低。相對ASM計算為手臂和腿部骨骼肌質(zhì)量之和除以身高的平方(ASM/ht2，單位為kg/m2)。當(dāng)受試者的相對ASM小于一個標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)低于年輕參考組(20～39歲的健康男性和女性)的性別特異性正常平均值時，該受試者被分類為患有肌肉減少癥[13]。男性的肌肉減少癥的截止點為7.86 kg/m2，女性為5.71 kg/m2。

1.3 生化分析

收集受試者的血液樣品后立即冷藏，并在24 h內(nèi)進行分析。使用Hitachi 7600自動化學(xué)分析儀測定血清肌酐水平；通過慢性腎病流行病學(xué)協(xié)作方程的估計腎小球濾過率評估腎功能[7]；用Hitachi 700-110化學(xué)分析儀測量受試者空腹血糖和膽固醇水平；通過放射免疫測定法(DiaSorin Inc.，Stillwater，MN，USA)使用γ-計數(shù)器(1470 Wizard; PerkinElmer，Turku，F(xiàn)inland)測量血清25-羥基維生素D[25(OH)D]濃度；通過化學(xué)發(fā)光免疫測定(N-tact PTH測定；DiaSorin)測量血清完整的甲狀旁腺素水平；通過免疫放射測定法測量空腹胰島素(INS-IRMA；Biosource，Nivelles，Belgium)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 22.0版統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。創(chuàng)建受試者工作特征曲線(ROC)以找到血清肌酸酐的截止點用于預(yù)測肌肉減少癥。男性的最佳切點為0.88(敏感性為57%；特異性在此水平為57%)，女性為0.75(敏感性為70%；特異性在此水平為40%)。根據(jù)血清肌酐的這個臨界點將受試者分為低肌酐組、高肌酐組。使用獨立的雙樣本t檢驗來比較各組之間基線參數(shù)的平均值差異。對于分類變量，使用卡方檢驗來比較各組之間的頻率。部分相關(guān)分析用于評估血清肌酐和身體成分指數(shù)之間的關(guān)聯(lián)，并對年齡進行調(diào)整。然后使用多元線性回歸分析來確定血清肌酐與針對混雜因素調(diào)整的結(jié)果(全髖、股骨頸和腰椎BMD)之間的關(guān)聯(lián)。多重邏輯回歸分析用于檢查肌肉減少癥和低BMD之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表示為比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

肌酐的性別特異性截斷值分為兩組(男性：血清肌酐≤0.8 mg/dL，女性：≤0.7 mg/dL)，如表1所示。低肌酐組在兩性中均具有較低的體重指數(shù)，如體重、腰圍和ASM。低肌酐組的全髖(TH)、股骨頸(FN)和腰椎(LS)的BMD顯著低于男性的高正常肌酐組，但LS的BMD顯著低于低絕經(jīng)后婦女的肌酐組。高正常肌酐組的空腹胰島素和HOMA-IR高于低肌酐組。兩種性別的低肌酐組的飲酒頻率和當(dāng)前吸煙者的比例均較高。

如表2所示，在調(diào)整年齡后血清肌酐與TH、FN和LS的BMD呈正相關(guān)。同時還發(fā)現(xiàn)血清肌酐與總骨骼肌質(zhì)量和相對ASM之間呈正相關(guān)。血清肌酐也與體脂呈負(fù)相關(guān)(%)。表2顯示了使用多元線性回歸分析血清肌酐對每個部位的BMD的獨立貢獻。即使在對所有潛在混雜因素進行調(diào)整后，血清肌酐的增加也顯著增加了兩性中TH、FN和LS的BMD。血清肌酐和BMD之間的關(guān)聯(lián)在男性中比在女性中表現(xiàn)得更為突出。

根據(jù)血清肌酐水平，低BMD的性別有顯著性差異。在調(diào)整年齡后，低肌酐組在兩種性別的所有部位都與顯著升高的BMD有關(guān)(表3)。在進一步調(diào)整其他常規(guī)混雜協(xié)變量(模型2和3)后，低肌酐組男性在所有部位的BMD仍然顯著升高，但絕經(jīng)后女性的低肌酐組只有TH和LS的BMD升高。

血清肌酐的每次標(biāo)準(zhǔn)差顯著增加與男性患者TH的BMD降低16%和LS降低20%顯著相關(guān) (圖1)。在女性中，血清肌酐的每次標(biāo)準(zhǔn)差增加與TH的BMD降低17%和LS降低19%顯著相關(guān)。然而，血清肌酐的每次標(biāo)準(zhǔn)差增加與兩種性別的FN低BMD無顯著相關(guān)性。

表2 多元線性回歸分析男性和女性的骨密度Table 2 Multivariate linear regression analysis for bone mineral density in men and women

注：結(jié)果表示為β系數(shù)。數(shù)據(jù)根據(jù)年齡、體脂肪(%)、當(dāng)前吸煙狀況、酒精攝入量、定期運動情況進行調(diào)整。

3 討論

在這項針對腎功能正常的一般人群研究中，筆者發(fā)現(xiàn)血清肌酐與ASM密切相關(guān)。此外，還證實了血清肌酐低的受試者BMD降低風(fēng)險高。眾所周知減少肌肉量或肌肉減少癥是骨質(zhì)疏松癥的危險因素。肌肉質(zhì)量減少會影響平衡，從而增加跌倒和隨后骨折的風(fēng)險[8]。與骨骼和肌肉逐漸老化相關(guān)的下降(即骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥)可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加[9]?？紤]到肌肉減少癥和骨質(zhì)疏松癥之間的密切關(guān)系以及肌肉質(zhì)量對骨折風(fēng)險的影響，在老年人群中識別和治療這些疾病是很重要的。

表3 根據(jù)多變量血肌酐、低骨密度的odds比率和95%置信區(qū)間Table 3 Multivariate odds ratio and 95% confidence interval for low bone mineral density according to serum creatinine

圖1 血清肌酐每增加一個標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)，低密度存在的調(diào)整優(yōu)勢比進一步增加Fig.1 The likelihood and 95% confidence interval of low BMD for each standard deviation increase in serum creatinine注：數(shù)據(jù)根據(jù)年齡、當(dāng)前吸煙狀況、經(jīng)常運動、體脂(%)和雌激素替代療法(女性)進行調(diào)整。

因此，最近的研究表明，肌肉減少癥和骨質(zhì)疏松癥的組合更具包容性，例如“運動障礙綜合征”，綜合了它們的發(fā)病機制并將它們統(tǒng)一為一個治療靶點[10]。此外，雖然DXA是目前公認(rèn)的用于評估身體成分的金標(biāo)準(zhǔn)測試，包括骨密度和肌肉質(zhì)量[11]，但由于時間和成本，一般人群不容易獲得或普遍使用。

血清肌酐是骨骼肌質(zhì)量的穩(wěn)定標(biāo)志，可能與骨骼健康狀況有關(guān)。一些研究報道了血清肌酐和瘦體重之間的相關(guān)性，使用DXA進行人體測量評估[12]。與這些發(fā)現(xiàn)一致，此次研究觀察到血清肌酐與總體和附肢骨骼肌質(zhì)量顯著相關(guān)。同樣，Harita等[13]的研究表明血清肌酐水平≥ 0.6 mg/dL與2型糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)。然而，考慮到性別差異，他們沒有評估降低肌酐對糖尿病的風(fēng)險，盡管女性和男性的骨骼肌質(zhì)量可能不同。總之，血清肌酐是一種廉價且簡單的方法，可以用作評估個體骨骼健康狀況的標(biāo)志物，并且也可以替代腎功能正常的受試者身體成分分析。

眾所周知，慢性腎病特別是3期或以上，是低BMD和肌肉減少癥的危險因素[14]。此次研究排除了具有明確慢性腎病的受試者，表明低血清肌酐受試者的低BMD風(fēng)險仍然較高。此外，血清肌酐的一次SD增加與男性和絕經(jīng)后女性TH及LS的低BMD發(fā)生率顯著降低相關(guān)。即使在調(diào)整了混雜因素之后，這些結(jié)果也是有效的。因此，血清肌酐對腎功能正常受試者的BMD具有有益作用。低血清肌酐對BMD有害作用的主要發(fā)病機制可能是血清肌酐反映了一個人的身體活動狀態(tài)以及骨骼肌質(zhì)量，兩者對維持骨骼健康都很重要[15]。

此外，肌酸酐降解受活性氧物質(zhì)刺激，特別是羥基自由基刺激。血清肌酐降低與細(xì)胞衰老和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物有關(guān)，因此血清肌酐降低可能導(dǎo)致BMD通過氧化應(yīng)激而惡化[16]。最近的證據(jù)表明胰島素可以刺激成骨細(xì)胞分化，并具有一些合成代謝的骨骼特性[17]。此次研究中，在高肌酐組中檢測到的血清胰島素水平高于低肌酐組。因此，由于胰島素清除率增加，較低的血清肌酐組可能對骨的合成代謝性能具有較低的效力。此外，絕經(jīng)后婦女體脂增加可能會改變肌酐的關(guān)系。將雄激素轉(zhuǎn)化為脂肪組織中的雌激素可對骨骼產(chǎn)生適度影響，尤其是絕經(jīng)后婦女[18]。然而，在男性中，脂肪組織不是重要的性激素來源，并且由于它們具有相對較小的脂肪量，因此可能不會顯著影響骨骼肌肉的關(guān)系[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肌酐可能因性別而異，應(yīng)考慮性別差異，并進行實際權(quán)衡。

此項研究也有一定的局限性。首先，鑒于血清肌酐與骨骼肌質(zhì)量密切相關(guān)，可能受其他因素的影響，如藥物和其他飲食變異;其次，為了確定肌肉減少癥，此次研究也沒有測量肌肉力量或步行速度;第三，因為這項研究使用橫截面設(shè)計而不是縱向設(shè)計，所以無法確定因果關(guān)系;第四，因為血清肌酐的共線性和估計的腎小球濾過率，無法證明血清肌酐和BMD之間的這種關(guān)聯(lián)是否與估計的腎小球濾過率無關(guān);最后，因為所有參與者都是單一種族，結(jié)果可能無法代表其他種族群體?？傊?，本研究結(jié)果表明，血清肌酐反映了個體的骨骼健康狀況以及肌肉質(zhì)量，可以用間接評估血清肌酐水平來反應(yīng)骨骼和肌肉的健康狀況。