丁俊琪,張 偲,張 彬

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一個(gè)危害世界的健康問題。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約20億人曾感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)。一項(xiàng)血清學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,全球目前仍有2.5億人是HBV攜帶者[1]。關(guān)于CHB的治療,國際指南建議使用有限療程的聚乙二醇干擾素或長期給予核苷(酸)類似物治療[2,3]。研究顯示,聚乙二醇干擾素α-2a較核苷酸類似物具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[4,5],但其療程一般較長,且治療費(fèi)用較高,長期使用易加重患者的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,在干擾素治療結(jié)束后,對(duì)于未能實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的部分應(yīng)答患者后續(xù)是停藥觀察還是改用核苷酸類藥物繼續(xù)治療,有學(xué)者認(rèn)為干擾素治療存在延遲應(yīng)答效應(yīng),因此可以停藥進(jìn)行隨訪觀察,但亦有學(xué)者認(rèn)為改用核苷酸類藥物繼續(xù)治療能夠提高應(yīng)答率。相對(duì)于其他核苷酸類藥物,替比夫定具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。據(jù)報(bào)道,HBeAg陽性的CHB患者經(jīng)替比夫定治療2年后,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約為29%～41.6%[6]。CHB患者常伴有慢性腎臟疾病,目前臨床應(yīng)用的所有核苷及核苷酸類藥物都是以原型的形式從腎臟排泄,導(dǎo)致抗病毒治療過程中有可能引起腎功能不全,對(duì)藥物代謝產(chǎn)生影響,甚至加重患者腎損傷。資料顯示,替比夫定能夠改善CHB伴有輕度腎損傷患者的腎功能[7]。本研究旨在探討干擾素治療結(jié)束后序貫替比夫定治療HBeAg陽性CHB患者的臨床療效及安全性,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2017年2月我院感染病科收治的HBeAg陽性CHB患者63例,男性35例,女性28例;年齡20～43歲,平均年齡為(30.0±5.9)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)使用聚乙二醇干擾素α-2a治療48周;②48周療程結(jié)束時(shí)呈部分應(yīng)答;③無精神類疾病,能正常溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺腎等重要臟器疾病;②既往曾使用過核苷酸類似物治療;③妊娠及哺乳期婦女;④合并甲型、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者;⑤臨床確診為肝硬化、肝癌或其他系統(tǒng)惡性腫瘤者;⑥合并自身免疫性、遺傳性肝病或藥物性肝損傷;⑦酗酒、吸毒者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有參與患者及其家屬對(duì)本研究內(nèi)容均知情,并簽署知情同意書。

1.2 方法 將63例CHB患者分為序貫治療組31例和對(duì)照組32例。在序貫治療組,在停止干擾素治療后,給予替比夫定繼續(xù)治療48周;在對(duì)照組,在停止干擾素治療后,隨訪觀察48周。部分應(yīng)答定義為在干擾素治療48周末,血清HBV DNA較基線下降超過2 lg copies/mL,但未陰轉(zhuǎn),血清ALT未復(fù)常,未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[16]。

1.3 血清檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800,美國Beckman)檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海生物工程有限公司);采用PCR法檢測(cè)血清HBV DNA(上海生物工程有限公司);采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe(北京佰橋瑞景生物科技有限公司)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理和分析,計(jì)量資料以(±s)表示,采用t檢驗(yàn),率的比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1和表2。

表1 兩組臨床療效(%)比較

表2 兩組療效(±s)比較

表2 兩組療效(±s)比較

與停藥觀察組比,①P＜0.05

HBV DNA(lgIU/mL) HBeAg(lg s/co) HBsAg((lg IU/mL)) ALT(IU/L)序貫組治療24 w 2.9±0.46 1.2±0.4 3.4±0.4 96.2±3.1治療48 w 2.6±0.3① 1.0±0.3 2.9±0.2 56.3±2.4隨訪24 w 1.9±0.1① 1.1±0.1 2.0±0.2① 43.3±3.1①停藥組24 w 2.9±0.4 1.2±0.3 3.2±0.3 97.6±4.2 48 w 4.5±0.7 1.0±0.2 2.8±0.4 60.1±7.2隨訪24 w 5.5±0.2 1.4±0.2 2.6±0.3 71.3±2.8

2.2 安全性比較 序貫治療組在48周治療期間,無患者出現(xiàn)需更改治療方案的情況,其中9例(29.0%)患者在服用替比夫定期間出現(xiàn)血清肌酸激酶升高現(xiàn)象,在治療10～13周后下降至正常水平。

3 討論

治療CHB患者的最終目標(biāo)是最大限度地抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制,從而減輕肝細(xì)胞壞死及肝纖維化,減緩及減少肝功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。抗病毒治療是CHB患者治療的關(guān)鍵,所有患者都應(yīng)接受規(guī)范化的抗病毒治療?？共《舅幬锏倪x擇對(duì)CHB患者的治療至關(guān)重要。目前,臨床常用的抗病毒藥物主要為α-干擾素和核苷酸類似物。聚乙二醇干擾素-α是治療CHB患者的主要抗病毒藥物之一,但仍有部分患者在療程結(jié)束后未能達(dá)到理想的治療效果。研究顯示,α-干擾素治療療程延長,會(huì)在一定程度上增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9,10]。α-干擾素與核苷酸類似物的抗病毒作用機(jī)制不同。因此,對(duì)于α-干擾素治療不完全應(yīng)答的患者,序貫使用核苷酸類似物繼續(xù)進(jìn)行治療,不僅能夠提高治療效果,且一般不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[11]。臨床上多以是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為治療效果的觀察標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示,對(duì)于聚乙二醇干擾素α-2a治療不完全應(yīng)答的患者序貫替比夫定繼續(xù)進(jìn)行治療,較之其他抗病毒藥物而言,能夠獲得更加理想的HBeAg轉(zhuǎn)換率,且安全性更高[12]。究其原因,可能是由于兩者均具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用,序貫使用可能使免疫調(diào)節(jié)作用疊加或協(xié)同發(fā)揮,從而增加了患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)聚乙二醇干擾素-α治療結(jié)束后部分應(yīng)答患者及時(shí)加用替比夫定繼續(xù)治療,能夠使替比夫定與干擾素的后續(xù)作用聯(lián)合而增強(qiáng),加強(qiáng)了抗病毒效果[13]。

CHB與慢性腎病關(guān)系密切,目前所用的核苷及核苷酸類似物有可能誘發(fā)腎臟損傷。但研究發(fā)現(xiàn),替比夫定具有持續(xù)改善CHB患者腎功能的作用,尤其是對(duì)于伴有腎功能受損的慢性乙型病毒感染患者效果更為明顯[14]。

研究結(jié)果證實(shí),經(jīng)聚乙二醇干擾素-α治療48周部分應(yīng)答的HBeAg陽性CHB患者序貫替比夫定治療具有較好的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及良好的耐受性[15]。本研究對(duì)63例經(jīng)聚乙二醇干擾素-α治療結(jié)束后未獲得完全應(yīng)答患者分別進(jìn)行序貫替比夫定治療或停藥觀察48周,觀察結(jié)果顯示,在替比夫定繼續(xù)治療24周、48周和隨訪24周,序貫治療組患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為22.5%、25.8%和35.4%,均顯著高于停藥觀察組(分別為0.0%、3.2%和3.2%),在治療48周和隨訪24周,序貫治療組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為90.3%和87.0%,顯著高于停藥觀察組的34.3%和18.7%,結(jié)果顯示序貫治療組血清HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于停藥觀察組,與有關(guān)報(bào)道[16]結(jié)果一致。據(jù)報(bào)道,對(duì)經(jīng)α-干擾素治療部分應(yīng)答的患者序貫使用替比夫定繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步治療能夠加強(qiáng)患者免疫應(yīng)答及病毒清除率[17-20]。當(dāng)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA轉(zhuǎn)陰且血清ALT恢復(fù)正常時(shí),即獲得了聯(lián)合應(yīng)答。本研究結(jié)果顯示,在α-干擾素治療48周結(jié)束為獲得應(yīng)答反應(yīng)的患者,序貫治療組獲得了更高的血生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率,顯著優(yōu)于停藥觀察組。序貫治療組ALT復(fù)常率顯著高于停藥觀察組,且序貫治療組HBeAg和HBV DNA血清轉(zhuǎn)陰率均顯著高于停藥觀察組,說明序貫治療組患者聯(lián)合應(yīng)答率明顯高于停藥觀察組。

有研究指出,替比夫定能夠引起相關(guān)性肌病和周圍神經(jīng)病變,因此本研究對(duì)序貫治療組患者血清肌酸激酶水平和其他不良反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示,序貫治療組在48周治療期間,無患者出現(xiàn)需更改治療方案的情況,其中9例患者在服用替比夫定一段時(shí)間后出現(xiàn)血清肌酸激酶水平升高現(xiàn)象,但均在治療13周內(nèi)下降至正常水平。在替比夫定繼續(xù)治療的48周內(nèi),兩組患者均未出現(xiàn)腎功能損害、周圍神經(jīng)病變、肝功能失代償?shù)葒?yán)重不良反應(yīng),說明序貫使用替比夫定治療具有較高的安全性。本研究納入病例數(shù)有限,故在分析療效過程中可能存在一定的偏差,且觀察時(shí)間也比較短,有待后續(xù)加大樣本量進(jìn)行深入探討和分析。

綜上所述,在應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性CHB患者標(biāo)準(zhǔn)療程后部分應(yīng)答患者序貫給予替比夫定繼續(xù)治療是大多數(shù)干擾素治療失敗患者當(dāng)然的補(bǔ)救治療方法,短期觀察發(fā)現(xiàn)能夠有效地提高患者血清HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率,且具有較高的安全性[21-23]。對(duì)這些患者長期核苷(酸)類治療過程中療效和觀察和耐藥患者的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和更換新的治療方法,是當(dāng)前需要認(rèn)真研究的課題。