唐志紅，李娜，許靜，田永明

重癥監(jiān)護室（ICU）的病人由于病情及治療護理 的需要，通常需要進行鎮(zhèn)靜治療。理想、適度的鎮(zhèn)靜治療能有效減少病人入住ICU 時間、機械通氣時間以及譫妄的發(fā)生率等，從而被認為是臨床治療、護理中不可或缺的一部分［1］。咪達唑侖是ICU重癥病人常用的鎮(zhèn)靜藥物，但在臨床使用的過程中發(fā)現(xiàn)咪達唑侖會對病人產(chǎn)生藥物體內(nèi)蓄積、呼吸抑制、影響血流動力學(xué)等不良反應(yīng)。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，擁有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛雙重功能，已經(jīng)廣泛用于ICU重癥病人鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療［2-3］。2012 年已有Meta 分析對ICU 重癥病人運用右美托咪定和咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療的有效性和安全性進行分析［4］，但由于該研究納入文獻較少，部分文獻質(zhì)量不高，可信度不足，所以本課題組進行了本次研究，以期能夠為臨床鎮(zhèn)靜治療提供較為可靠的理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、OVID、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）以及Clinical Trials.gov、Cochrane library 等網(wǎng)站中公開發(fā)表的文獻，檢索截止時間為2018年2月28日。檢索的英文主題詞為：dexmedetomidine、midazolam、intensive care unit（ICU）、sedation；中文主題詞為：右美托咪定、咪達唑侖、ICU、重癥病人、鎮(zhèn)靜。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，同時結(jié)合手工檢索。

1.2 一般資料

1.2.1 文獻納入標(biāo)準 （1）研究類型：納入文獻為已經(jīng)公開發(fā)表的隨機對照實驗；（2）研究對象：ICU住院病人，排除血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等的病人；（3）干預(yù)措施：試驗組以右美托咪定為鎮(zhèn)靜藥物，對照組以咪達唑侖為鎮(zhèn)靜藥物。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準 （1）動物實驗；（2）綜述、個案；（3）文獻重要的資料缺失，且在聯(lián)系作者后仍然未獲得詳細資料的文獻；（4）實驗為非隨機對照試驗。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 有效性 機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間、插管時間。

1.3.2 安全性 譫妄、心動過緩、低血壓、呼吸抑制。

1.4 文獻資料提取 研究團隊設(shè)計完好資料收集的表格后，由兩位研究者獨立對文獻資料進行提取，當(dāng)兩位研究者的意見出現(xiàn)分歧時，則加入第3位研究者的意見。提取納入文獻的作者姓名+發(fā)表年份、試驗組和對照組的例數(shù)、總研究人次數(shù)、基線情況、研究設(shè)計方法、干預(yù)措施、對照方法、鎮(zhèn)靜目標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價 按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 質(zhì)量評價標(biāo)準，分別由兩位研究者獨立對納入的文獻進行質(zhì)量評價，評價指標(biāo)：①恰當(dāng)?shù)碾S機分組方法；②對分配方案進行隱藏；③是否采用盲法；④報道退出或失訪的病例；⑤是否采用意向性分析（intent-to-treat，ITT）分析；⑥基線值的比較。質(zhì)量評價分為A、B、C三個等級，完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準則為A級；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準則為B 級；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準則為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3 版統(tǒng)計軟件對資料進行分析。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若（P＞0.05，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，當(dāng)（P＜0.05，I2＞50%），說明納入文獻間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若異質(zhì)性過大則僅做描述性分析。計量資料采用比值比（OR），計數(shù)資料采用加權(quán)均數(shù)差（SMD）進行統(tǒng)計分析，計算所有效應(yīng)統(tǒng)計量的95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果 本研究共納入26 篇文獻（中文22篇，英文4篇），見圖1。近5年發(fā)表文章18篇。A 級文獻4 篇，B 級文獻13 篇，C 級文獻9 篇。累計納入研究對象2 889 例（試驗組1 527 例，對照組1 362例），見表1。

圖1 重癥監(jiān)護室（ICU）病人采用右美托咪定和咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療相關(guān)文獻檢索流程圖

表1 納入運用右美托咪定（試驗組）和咪達唑侖鎮(zhèn)靜（對照組）治療重癥監(jiān)護室（ICU）病人28篇文獻基本情況

2.2 有效性

2.2.1 機械通氣時間 共納入11篇文獻進行分析，由于（P＜0.05，I2＝80%），則采用隨機效應(yīng)模型，可以得出在機械通氣時間中右美托咪定明顯優(yōu)于咪達 唑 侖（SMD＝-0.92，95%CI：-1.24～-0.59，P＜0.01），見圖2。

2.2.2 入住ICU 時間 共納入6 篇文獻，由于（P＝0.06，I2＝52%），則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人入住ICU 時間（SMD＝-0.70，95%CI：-0.97～-0.43，P＜0.01），見圖3。

2.2.3 住院時間 共納入2篇文獻，由于（P＝0.04，I2＝77%），則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人的住院時間（SMD＝-0.67，95%CI：-1.32～-0.02，P＜0.05），見圖4。

2.2.4 插管時間 共納入3篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝98%），則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定和咪達唑侖在插管時間的比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD＝-2.67，95%CI：-5.59～-0.25，P＞0.05），見圖5。

2.3 安全性

2.3.1 譫妄 共納入24篇文獻，由于（P＝0.49，I2＝1%），則采用固定效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人譫妄的發(fā)生（OR＝0.26，95%CI：0.21～0.32，P＜0.01），見圖6。

2.3.2 心動過緩 共納入17 篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝65%），則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯增加病人心動過緩的發(fā)生（OR＝1.84，95%CI：1.13～3.02，P＜0.05），見圖7。

圖2 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較機械通氣時間的Meta分析

圖3 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較入住ICU時間的Meta分析

圖4 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較住院時間的Meta分析

圖5 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較插管時間的Meta分析

圖6 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）譫妄發(fā)生率的Meta分析

圖7 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）心動過緩發(fā)生率的Meta分析

2.3.3 低血壓 共納入17 篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝74%），則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定和咪達唑侖在低血壓發(fā)生率的比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝1.04，95%CI：0.67～1.61，P＞0.05），見圖8。

2.3.4 呼吸抑制 共納入5篇文獻，由于（P＝0.93，I2＝0%），則采用固定效應(yīng)模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人發(fā)生呼吸抑制的概率（OR＝0.14，95%CI：0.08～0.25，P＜0.01），見圖9。

3 討論

ICU 病人受住院環(huán)境以及自身疾病的影響，身體和心理都處于強烈的應(yīng)激狀態(tài)，這些應(yīng)激狀態(tài)常常會誘發(fā)病人出現(xiàn)水、電解質(zhì)、酸堿平衡、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等嚴重不良反應(yīng)，理想適度的鎮(zhèn)靜治療能有效減輕病人的不適感，減少不良刺激對病人造成的影響。

圖8 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）低血壓發(fā)生率的Meta分析

圖9 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）呼吸抑制發(fā)生率的Meta分析

目前ICU 鎮(zhèn)靜藥物的種類豐富，最為常用的鎮(zhèn)靜藥物主要為右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚等。右美托咪定是一種較新的ICU 鎮(zhèn)靜藥物，1999年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于成人短期鎮(zhèn)靜，右美托咪定進入我國較晚，2009年6月才進入臨床使用，在使用的過程中正逐漸顯示其獨特的臨床優(yōu)勢，它主要作用于腦干藍斑核的a2A受體，對病人產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮的作用［31］，并且通過作用于脊髓內(nèi)的受體而有效發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，在治療的劑量范圍內(nèi)，具有減輕病人的應(yīng)激反應(yīng)，保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，但不誘發(fā)呼吸抑制的作用［32-33］。本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定能有效降低病人呼吸抑制的發(fā)生率。同時，右美托咪定具有高度的劑量依耐性，當(dāng)血藥濃度較低時，主要作用于機體的a2A受體，導(dǎo)致病人的血管擴張，使血壓下降、心率減慢，當(dāng)血藥濃度較高時，主要作用于機體的a2B受體，引起病人血管收縮使血壓升高［34-35］。同樣本研究中觀察到心動過緩是右美托咪定引起的主要不良反應(yīng)。因此，在臨床使用時應(yīng)該觀察和預(yù)防其劑量相關(guān)的心血管不良反應(yīng)。

本研究的局限性：（1）由于研究人群、納入排除標(biāo)準、病情嚴重程度、計量單位、鎮(zhèn)靜目標(biāo)等因素存在差異，導(dǎo)致本研究的異質(zhì)性較大；（2）由于不同文獻的鎮(zhèn)靜目標(biāo)不同，致使右美托咪定在使用過程中的劑量差異較大，而且右美托咪定具有較明顯的劑量依賴性，但是未分析其劑量-效應(yīng)；（3）各研究因素未報道右美托咪定和咪達唑侖對病人的遠期預(yù)后的影響；（4）在部分研究因素如住院時間、住ICU 時間、插管時間、呼吸抑制的文獻數(shù)量不足，可能會影響最終的實驗結(jié)果。

綜上所述，右美托咪定能明顯減少病人的機械通氣時間、住ICU 時間、住院時間以及譫妄、呼吸抑制的發(fā)生率，但是應(yīng)該要注意用藥期間的監(jiān)測，防治心動過緩的發(fā)生。