陳紅芳，竇文琴，丁紹紅，葉繼紅

藥物臨床試驗是在任何人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和（或）其它藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和（或）吸收、分布、代謝及排泄，評價試驗藥物的療效和安全性，確定最佳使用方法，是藥品注冊上市的主要依據(jù)。藥物臨床試驗的質(zhì)量直接關(guān)系到人民群眾的生命健康安全。嚴(yán)格遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、受試者權(quán)益得到充分保障的重要手段［1-3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 江陰市人民醫(yī)院在2010 年1 月至2018年12月共開展59項Ⅱ～Ⅳ期藥物臨床試驗，篩選病例819例，入組757例受試者，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員對開展的59 項臨床試驗共進(jìn)行了259 次質(zhì)控。機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員通過臨床試驗啟動時，首例受試者完成試驗，受試者入組數(shù)達(dá)半數(shù)時（或試驗開展時間過半），最后1例受試者出組，通過查閱住院病歷，門診病歷，知情同意、篩選、入選、用藥、訪視、病程記錄等各環(huán)節(jié)審查受試者研究過程。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實驗室信息系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)療影像管理系統(tǒng)（PACS）等信息系統(tǒng)溯源各項檢查記錄。根據(jù)醫(yī)囑、處方，藥品管理員記錄的藥品接收、領(lǐng)取、保管、分發(fā)、回收等表單，檢查藥品管理、使用是否規(guī)范。審核生物樣品采集、接收、處理、保存等相關(guān)信息記錄，是否符合方案要求及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的規(guī)定。對質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題及時反饋給主要研究者和相關(guān)研究人員，落實整改措施，對整改進(jìn)行再評價。開展的59 項藥物臨床試驗均獲得江陰市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（〔2015〕倫審第（012）號，〔2017〕倫審第（014）號，〔2018〕倫審第（002）號等）。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，對本機(jī)構(gòu)2010年1 月至2018 年12 月開展的Ⅱ～Ⅳ期臨床專業(yè)59項藥物臨床試驗質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 存在問題 機(jī)構(gòu)質(zhì)控員對開展的59項藥物臨床試驗共進(jìn)行了259次質(zhì)控。對在質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分析，分析各種影響因素，找出原因，從人員、制度、管理等方面尋找影響臨床試驗質(zhì)量的可能原因。見表1。

表1 藥物臨床試驗質(zhì)量控制259次發(fā)現(xiàn)的問題

具體如下：①知情同意主要存在問題為：知情同意溝通過程在原始病歷中記錄不詳細(xì)，知情同意非受試者本人簽字，在病程記錄中未能詳細(xì)記錄不能簽字的原因。研究者未及時簽字。知情同意無受試者或研究者聯(lián)系電話；知情同意日期不是受試者簽署［4-5］。②入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的問題是研究者未能根據(jù)方案逐條對照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，誤納入受試者。③原始記錄規(guī)范性的問題：主要為門診受試者原始病歷記錄字跡潦草；隨診日記非受試者本人填寫，有家人代記錄；修改不規(guī)范。④病例報告表（CRF）記錄規(guī)范性問題為原始病歷數(shù)據(jù)與CRF數(shù)據(jù)不一致；修改不規(guī)范；檢查結(jié)果漏填寫。⑤合并用藥存在問題為：主要為漏記錄和研究者對方案規(guī)定合并用藥的藥理知識掌握的不夠全面，合并使用方案中規(guī)定的禁用藥品。⑥超窗訪視問題為受試者在規(guī)定時間窗未按方案規(guī)定進(jìn)行隨訪，有拖延或遺漏。⑦藥品管理主要存在問題：試驗藥物的發(fā)放、回收數(shù)量與CRF中的記錄不一致；試驗藥物使用交接記錄不完整；使用過的藥物包裝回收記錄不全；藥品在儲存時發(fā)生超溫現(xiàn)象。⑧生物樣本管理相關(guān)問題：血樣離心操作無開始、結(jié)束時間記錄；交接記錄不全；轉(zhuǎn)存溫度記錄不全。⑨另外還有嚴(yán)重不良事件（SAE）和不良事件（AE）漏報；檢查漏查；異常值未隨訪；其他違背方案、SOP等存在的問題。

2.2 原因分析 GCP 的要求體現(xiàn)在主要研究者和助理研究者的實際工作中，但普遍存在臨床試驗對于臨床醫(yī)生只是日常工作的一部分的現(xiàn)實困境。主要研究者和助理研究者，項目組質(zhì)控員雖然經(jīng)過GCP 培訓(xùn)，但對GCP 的本質(zhì)或內(nèi)涵的深度了解不夠，不能充分理解藥物臨床試驗的特殊性，不能理論與實際相結(jié)合。在臨床試驗實施過程中部分研究者職責(zé)不明，主要研究者對藥物臨床試驗的質(zhì)量控制重視程度不夠，專業(yè)組質(zhì)控員沒有很好地履行職責(zé)。在臨床試驗實際工作中帶有“經(jīng)驗傾向”，試驗開始前沒有認(rèn)真學(xué)習(xí)試驗方案和申辦方提供的研究者手冊，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案要求，不能嚴(yán)格執(zhí)行各項標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，給試驗質(zhì)量帶來隱患。

2.3 改進(jìn)措施

2.3.1 加強(qiáng)培訓(xùn) 臨床試驗是否能夠順利而高質(zhì)量的完成，主要取決于研究者。在試驗開展時再次加強(qiáng)對研究者相關(guān)GCP法律法規(guī)、藥物臨床試驗各項管理制度和SOP的培訓(xùn)，重點(diǎn)是受試者權(quán)益保護(hù)，明確研究者職責(zé)。知情同意簽署的規(guī)范性、溝通過程、簽署日期等相關(guān)情況在原始病歷中的記錄。在臨床試驗方案的培訓(xùn)方面，重點(diǎn)是試驗程序或步驟，熟練掌握入、排標(biāo)準(zhǔn)，在實施中嚴(yán)格遵守入、排除標(biāo)準(zhǔn)。注意試驗觀察指標(biāo)和觀察時點(diǎn)，避免漏查和漏訪；原始病歷和CRF 的填寫要求與規(guī)范性；SAE、AE 的判斷、在規(guī)定的時間內(nèi)報告和記錄；合并用藥的記錄和確認(rèn)方案中規(guī)定的禁用藥品；試驗藥物的使用方法等臨床試驗的關(guān)鍵點(diǎn)、容易出錯的環(huán)節(jié)均應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)，機(jī)構(gòu)質(zhì)控員針對質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題與項目組召開質(zhì)控反饋會議，落實整改措施，組織研究者再次培訓(xùn)討論，防止類似問題的再次出現(xiàn)。只有不斷提高研究人員的GCP知識，提高研究人員對臨床試驗的認(rèn)識，才能保證臨床試驗的規(guī)范性和可執(zhí)行性。

2.3.2 建立質(zhì)控體系 嚴(yán)格按照GCP要求，建立完善的質(zhì)控體系。在藥物臨床試驗過程中，研究者是保證試驗質(zhì)量的主體，應(yīng)嚴(yán)格按照臨床試驗管理制度和SOP執(zhí)行，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗方案，保證將試驗數(shù)據(jù)真實、完整、準(zhǔn)確、及時、合規(guī)地載入病歷和CRF。承擔(dān)臨床試驗的專業(yè)組負(fù)責(zé)人為臨床試驗項目指派項目質(zhì)控員，進(jìn)行臨床試驗的“一級質(zhì)控”，項目組質(zhì)控員能夠熟練掌握試驗方案及與試驗有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對每一位受試病例入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，檢驗和檢查、合并用藥等的記錄及療效判定進(jìn)行審核和核對，試驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題，及時分析原因，采取措施，防止類似問題的再次出現(xiàn)。專業(yè)負(fù)責(zé)人（主要研究者）的“二級質(zhì)控”應(yīng)按時檢查和監(jiān)督研究者執(zhí)行臨床試驗方案，SOP 及臨床試驗進(jìn)展情況。審核實驗室數(shù)據(jù)異常值的判斷；SAE、AE的判定；主要療效指標(biāo)的判定；藥品劑量調(diào)整；檢查有無方案偏離，違背，違背的嚴(yán)重程度，采取相應(yīng)對策及時糾正任何偏離研究方案的情況。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室“三級質(zhì)控”的機(jī)構(gòu)質(zhì)控員，在項目實施階段定期或不定期地跟蹤試驗的研究進(jìn)展，審核知情同意過程，充分保障受試者的權(quán)益，抽查CRF上記錄的內(nèi)容是否與原始病歷中記錄的相關(guān)試驗內(nèi)容相一致，抽查CRF上的實驗室數(shù)據(jù)是否可溯源，是否真實。確保試驗記錄與報告數(shù)據(jù)正確完整。原始記錄和CRF的填寫、修改是否符合規(guī)定。所有合并用藥是否全部記錄，受試者是否使用方案中規(guī)定的禁用藥品。什么原因?qū)е率茉囌邫z查漏查，均應(yīng)記錄原因。受試者檢查出現(xiàn)異常后有無隨訪，隨訪的結(jié)果。是否存在SAE、AE漏報。受試者是否在規(guī)定時間內(nèi)做隨訪。是否存在其他違背方案的問題。以上都是作為機(jī)構(gòu)質(zhì)控員應(yīng)該監(jiān)測的重點(diǎn)。在項目實施中要加強(qiáng)研究者、項目組質(zhì)控員、主要研究者和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員的聯(lián)系、溝通和交流，做到能及時發(fā)現(xiàn)、解決問題。對檢查出的問題，必須按改進(jìn)措施進(jìn)行跟蹤檢查，充分做到“事前布控，過程監(jiān)控，事后可溯”［6-9］。

2.3.3 建立考核制度 明確各級質(zhì)控的職責(zé)，建立考核、獎懲制度，把藥物臨床試驗完成的質(zhì)量和數(shù)量、藥品監(jiān)督管理部門檢查情況與各專業(yè)組負(fù)責(zé)人（科主任考核評價）、責(zé)任目標(biāo)考核等相應(yīng)考核指標(biāo)掛鉤，進(jìn)行相應(yīng)的考核評價。

2.4 改進(jìn)結(jié)果 隨著逐年一系列改進(jìn)措施的落實，研究者的藥物臨床試驗工作重視程度明顯提高，藥物臨床試驗的質(zhì)量有顯著改善。通過國家食品藥品監(jiān)督管理局對機(jī)構(gòu)開展的藥物臨床試驗項目的數(shù)據(jù)核查后，從2017年開始質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題大幅度下降。見表2。

表2 2010—2018年藥物臨床試驗質(zhì)控問題統(tǒng)計表/例次

3 討論

2015 年7 月22 日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)文《開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》后續(xù)國家相繼出臺核查要點(diǎn)，關(guān)于臨床試驗核查問題處理意見等一系列政策及法規(guī)，隨后臨床試驗進(jìn)行了大規(guī)模的核查。2017年10月中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》對臨床試驗管理提出了8 條意見，意見中強(qiáng)調(diào)臨床試驗研究者是臨床試驗數(shù)據(jù)的第一責(zé)任人。要求用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)督，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問責(zé)進(jìn)行臨床試驗，確保人民群眾用藥安全。一系列法規(guī)、意見更加強(qiáng)調(diào)了試驗質(zhì)量要貫徹高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，面對新挑戰(zhàn)，我們應(yīng)建立更加完善的、適應(yīng)新形勢的藥物臨床試驗質(zhì)量管理體系，才能在臨床試驗中真正遵循GCP 原則。

嚴(yán)格的規(guī)范化管理和質(zhì)量控制，才能夠保證藥物臨床試驗過程規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠、受試者的權(quán)益能夠得到最大限度的保障，才能保證臨床試驗的高質(zhì)量完成。我們努力做好臨床試驗各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，保證臨床試驗的科學(xué)性和真實性，才能保障藥品上市后的安全性。本機(jī)構(gòu)在2017—2018年通過二次三項目的數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，無真實性問題，存在一定規(guī)范性、完整性問題。說明本機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗質(zhì)量控制依然存在許多不足，我們還應(yīng)學(xué)習(xí)國內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量控制的各種先進(jìn)經(jīng)驗，建立完善的網(wǎng)絡(luò)化平臺，通過管理網(wǎng)絡(luò)連接各個模塊，實現(xiàn)臨床試驗的實時質(zhì)量控制，這是下一步我院藥物臨床試驗質(zhì)量管理的核心目標(biāo)［10-13］。