李俊杰 謝 擎 孫志敏

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院眼科，南通市 226001，電子郵箱：g8990jj@163.com)

白內(nèi)障超聲乳化術(shù)易損傷淚膜的穩(wěn)定性和眼表結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生眼干澀、眼紅、異物感、視力模糊等癥狀，是臨床干眼癥發(fā)生的誘因之一[1]。臨床上常采用人工淚液療法治療干眼癥，可暫時性緩解干眼癥狀，但仍有部分白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后患者干眼癥狀長期得不到有效的緩解[2-3]。重組人表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)具有刺激淚腺細(xì)胞增殖、淚液分泌以及角膜上皮細(xì)胞再生的作用，可有效地縮短受損角膜的愈合時間[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，卡波姆眼用凝膠聯(lián)合rhEGF可促進(jìn)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后干眼癥狀好轉(zhuǎn)和淚膜穩(wěn)定性恢復(fù)[5]。白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥的發(fā)病較為復(fù)雜，炎癥反應(yīng)、氧化損傷是其重要發(fā)病機(jī)制[6-7]。本研究探討rhEGF聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥的效果及其對淚液中炎癥和氧化應(yīng)激水平的調(diào)節(jié)作用，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年2月至2018年8月我院眼科收治的104例(104眼)白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者為研究對象。所有患者均符合《眼科學(xué)》[8]中干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即患者眼部表現(xiàn)干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、視力波動等癥狀，基礎(chǔ)淚液分泌試驗Ⅰ(schirmerⅠ test，SIT)(無表面麻醉)≤5 mm/5 min或淚膜破裂時間(break up time，BUT)≤5 s。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲；(3)無藥物依賴以及精神病史；(4)首次行白內(nèi)障手術(shù)，且術(shù)后首次給予干眼癥治療；(5)患者及家屬對本研究知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往眼部手術(shù)者；(2)肝腎功能嚴(yán)重異常，以及心腦血管、血液系統(tǒng)等功能嚴(yán)重障礙；(3)術(shù)后角膜功能嚴(yán)重失代償者；(4)伴先天性無淚癥、青光眼等眼部疾病者；(5)伴干燥綜合征、糖尿病等可引起干眼癥疾病者；(6)伴瞼板腺功能障礙、倒睫等其他眼部疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組52例(52眼)。對照組中男性30例(30眼)，女性22例(22眼)；年齡49～62(57.11±6.41)歲；病程11個月至4年，平均(2.15±0.29)年；干眼嚴(yán)重程度[9]：輕度20例，中度31例，重度1例。觀察組中男性28例(28眼)，女性24例(24眼)；年齡50～63(57.04±7.26)歲；病程10個月至4.5年，平均(2.21±0.33)年；嚴(yán)重程度：輕度18例，中度33例，重度1例。兩組患者的性別、年齡、病程及干眼癥嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法 對照組：給予玻璃酸鈉滴眼液(哈藥集團(tuán)制藥總廠，批準(zhǔn)文號：H20063950)滴眼治療，1滴/次，5～6次/d，根據(jù)癥狀適當(dāng)增減。觀察組：采用rhEGF滴眼液(桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：s20020016，規(guī)格4 mL)直接滴入眼結(jié)膜囊內(nèi)治療，1～2滴/次，4次/d；卡波姆眼用凝膠(Dr. Gerhard Mann,Chem.-Pharm.Fabrik GmbH公司，批準(zhǔn)文號：H20060023)，1滴/次，4次/d。兩組患者療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均在治療前及治療后4周進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測、療效評定。(1)BUT： 將1滴熒光素溶液滴入結(jié)膜囊，患者瞬目3～4次，使熒光素鈉溶液均勻分布在眼表。BUT為患者在裂隙燈下最后1次睜眼后至角膜出現(xiàn)第1個BUT，重復(fù)檢查3次取平均值。(2)角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，CFS)：將1滴熒光素鈉溶液滴入結(jié)膜囊，患者眨眼數(shù)次，運用鈷藍(lán)光線檢查角膜4個象限染色情況，采用4級評分：無著色(0分)、散在點狀著色(1分)、彌漫點狀著色(2分)、片狀著色(3分)，4個象限總分12分。(3)SIT：沿濾紙條首端折線處反折5 mm，置于下眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)中外1/3處，另一端自然下垂，患者閉合雙眼約5 min，取出濾紙，記錄淚液浸濕濾紙的長度。(4)淚液白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-8水平：向結(jié)膜囊內(nèi)滴注100 μL無菌生理鹽水，患者轉(zhuǎn)動眼球使淚液與生理鹽水充分混合，輕置毛細(xì)玻管在穹窿結(jié)膜與球結(jié)膜連接處，微壓，吸取淚液，保存于-70℃冰箱中待檢，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-1β和IL-8水平，IL-1β試劑盒由上海傳秋生物科技有限公司提供(批號：HH-02-1)，IL-8試劑盒由北京孚博生物科技有限公司提供(批號：GTX37123)。(5)淚液氧化應(yīng)激水平：淚液收集方法同上，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxides，LPO)水平，丙二醛試劑盒由上海古朵生物科技有限公司提供(批號：GD-NB6214)，SOD試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批號：JK-a-5232)，LPO試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批號：JK-a-6198)。

1.4 療效評價[10]治療4周后對兩組患者進(jìn)行療效評定。臨床治愈：干眼癥癥狀消失，SIT>10 mm/5 min，CFS評分0分。顯效：干眼癥癥狀顯著減輕，SIT 5～10 mm，CFS評分1～4分。有效：干眼癥癥狀有所好轉(zhuǎn)，SIT<5 mm/5 min，CFS評分5～8分。無效：干眼癥癥狀無改善，SIT<5 mm/5 min，CFS評分9～12分。總有效率(%)=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗或t′檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的SIT、CFS評分、BUT比較 治療前，兩組患者的BUT、SIT、CFS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者的BUT、SIT升高，CFS評分降低，且觀察組患者的BUT、SIT高于對照組，CFS評分低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的SIT、CFS評分、BUT比較(x±s)

組別眼數(shù)CFS評分(分)治療前治療后t值P值對照組5210.12±1.234.88±0.5528.044<0.001觀察組5210.17±1.403.06±0.3635.468<0.001 t(t′)值0.193-19.966P值 0.847<0.001

2.2 兩組患者的治療總有效率比較 治療后4周，觀察組患者治療總有效率為94.23%，高于對照組的78.85%(χ2=4.044，P=0.044)，見表2。

表2 兩組的臨床療效[ n(%)]

2.3 兩組患者淚液IL-1β和IL-8水平比較 治療前，兩組淚液中的IL-1β和IL-8水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者淚液中的IL-1β和IL-8水平降低，且觀察組患者均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組淚液IL-1β和IL-8水平比較(x±s，ng/L)

2.4 兩組患者淚液氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組淚液中丙二醇、LPO、SOD水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者淚液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且觀察組患者淚液中丙二醇、LPO水平均低于對照組，SOD水平高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組淚液氧化應(yīng)激水平比較(x±s)

續(xù)表4

3 討 論

據(jù)報道，白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后患者的干眼癥發(fā)病率高達(dá)80%，典型特征為眼干、眼澀、視疲勞、異物感、畏光流淚等[11]。研究表明，白內(nèi)障超聲乳化術(shù)引起干眼癥的可能因素較為復(fù)雜，如術(shù)前麻醉、術(shù)中角膜的器械性或物理性損傷和皮質(zhì)激素對角膜上皮的藥物毒性損傷、角膜暴露時間過長、手術(shù)操作導(dǎo)致三叉神經(jīng)的眶上分支被切斷從而降低角膜反射，繼發(fā)性引起淚液分泌降低[12]。人工淚液通過產(chǎn)生黏液性吸水性溶液覆蓋于眼表，延長BUT，使眼球得到滋潤，有效地緩解眼部干澀、異物感以及疲勞等癥狀[13]。

卡波姆眼用凝膠主要成分包括卡波姆、中鏈三酰甘油等，具有模擬人體生理淚液的功能，其通過促進(jìn)凝膠中水分均衡釋放，并迅速彌散于整個眼球表面，達(dá)到維持淚液分泌的效果[6]。表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)是維持角膜上皮完整性的重要因子，在人體的淚液、房水中大量分布，其可與EGF受體特異性結(jié)合，從而使眼結(jié)膜、角膜上皮細(xì)胞增殖、分裂[14]。干眼癥患者淚液中的EGF水平及對上皮細(xì)胞的修復(fù)作用降低，不利于角膜創(chuàng)面的愈合[15]。rhEGF滴眼液是一種外源性EGF，由53個氨基酸組成，可促進(jìn)外源性ECF與內(nèi)源性ECF相結(jié)合，刺激淚腺細(xì)胞增殖，增加淚液分泌；rhECF 中富含甘油和甘露醇，對眼球具有滋潤保濕作用，可增加淚膜的穩(wěn)定性；rhEGF還可促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞再生，縮短受損角膜愈合時間，加快創(chuàng)傷修復(fù)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后4周，觀察組患者總有效率高于對照組(P<0.05)，兩組患者的BUT、SIT升高，CFS評分降低，且觀察組患者的BUT、SIT高于對照組，CFS評分低于對照組(均P<0.05)，說明rhEGF滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥的效果顯著。

白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥與眼表炎癥密切相關(guān)，干眼會誘發(fā)眼表炎癥，而眼表炎癥也可加重干眼癥狀[6]。白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后眼部炎癥因子(花生四烯酸)釋放增多，眼局部血管的通透性增高，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)；眼表炎癥因子增多也可增加淚膜的滲透性，使眼內(nèi)促分裂原活化蛋白激酶釋放異常增加，又繼發(fā)性引起炎癥因子、趨化因子分泌增加，導(dǎo)致眼局部出現(xiàn)眼干澀、眼癢、視物模糊等癥狀[18]。IL-1β作為一種促炎因子，能減少去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使受神經(jīng)調(diào)控的淚液分泌受阻，從而減少分泌；IL-1β也能刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，后者介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化作用并釋放炎性介質(zhì)，加重眼局部炎癥反應(yīng)[6,19]。本研究結(jié)果顯示，治療后4周，兩組患者淚液IL-1β和IL-8水平均降低，且觀察組患者均低于對照組(均P<0.05)，提示rhEGF聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可有效地抑制白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者的眼局部炎癥反應(yīng)。

氧化應(yīng)激反應(yīng)是干眼癥的重要發(fā)病機(jī)制[20]。干眼癥患者體內(nèi)活性氧類含量明顯升高，可誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量過氧化物酶，進(jìn)一步產(chǎn)生氧自由基，損傷眼表組織，此外，氧化損傷能夠激發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致干眼的發(fā)生[20]。丙二醇、LPO、SOD是人體內(nèi)最重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)，可反映干眼癥患者眼局部的氧化應(yīng)激狀態(tài)[21]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患者淚液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且觀察組患者淚液中丙二醇、LPO水平均低于對照組，SOD水平高于對照組(均P<0.05)，表明rhEGF滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可有效地改善白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者的氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，rhEGF聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥療效明顯，可有效地提高患者的淚膜穩(wěn)定性，降低機(jī)體炎性因子水平，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，值得臨床推廣。