蔡 昱 翟建軍 馮碧波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京市 100176，電子郵箱：Caiyu892002@sina.com )

宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraethelial neoplasia,CIN)是宮頸癌前病變，由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所引起。目前CIN臨床上主要行宮頸電切及激光等治療，術(shù)后創(chuàng)面脫痂、出血、感染、宮頸機(jī)能不全等均會影響患者的生育，且治療后仍有可能持續(xù)或重復(fù)感染HPV，存在復(fù)發(fā)的可能。如何安全、有效、可重復(fù)的治療HPV感染陽性的CIN患者，是臨床關(guān)注的問題之一[1]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療效果和預(yù)后在一定程度上與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)，提高機(jī)體的免疫機(jī)能對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有抑制作用。白細(xì)胞介素2是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，目前用于腫瘤，尤其是胃腸腫瘤、肺癌以及癌性胸、腹腔積液的治療[2-4]，其還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長、增殖、分化，對機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染等有重要作用。貞芪扶正膠囊主要成分為黃芪、女貞子，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎作用，主要用于久病虛損，氣陰不足，配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療，常用于提高腫瘤患者免疫力的輔助治療[5]。本研究探討重組人白細(xì)胞介素2(recombinant human intereukin 2,rhIL-2)聯(lián)合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ 級合并高危型HPV感染患者的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在我院診治的759例CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染的患者作為研究對象，年齡(36.0±11.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)陰道鏡下活檢為CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染；(2)均為初診、初發(fā)患者，診斷后未接受過治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有滴蟲、霉菌、衣原體感染及細(xì)菌性陰道病患者；(2)嚴(yán)重低血壓、心腎功能不全、高熱、癲癇患者；(3)孕婦、哺乳期的婦女；(4)對生物制劑過敏者；(5)CIN Ⅱ～Ⅲ級患者、宮頸癌患者；(6)不使用避孕工具同房者；(7)不能按時隨訪者，失訪或中途改變其他方案治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組375例與觀察組384例，兩組患者的年齡、宮頸超薄細(xì)胞學(xué)篩查等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組的年齡及宮頸超薄細(xì)胞學(xué)篩查陽性率比較

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV檢測：采用熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測宮頸組織21種人乳頭瘤病毒亞型，人乳頭瘤病毒核酸分型檢測試劑盒購自江蘇碩世生物科技有限公司(批號：20141203)。HPV定量>100 pg/mL為陽性。

1.2.2 陰道鏡檢查及宮頸活檢：陰道鏡檢查前行血常規(guī)、白帶化驗檢查，且術(shù)前24 h禁性生活、陰道檢查及陰道上藥。陰道鏡下見異常圖像者，在該部位取活檢；未見異常圖像者，則在3、6、9、12點(diǎn)方向取活檢；如果陰道鏡不滿意者另刮取宮頸管內(nèi)組織送活檢。

1.2.3 藥物治療：對照組患者采用貞芪扶正(甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z62020987)口服以及保婦康栓(海南碧凱藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z46020058)陰道上藥治療。貞芪扶正膠囊口服6粒/次， 2次/d，療程為3個月；保婦康栓每晚陰道上藥，1枚/次，連用8 d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用注射用rhIL-2(北京四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S10970015)治療：100萬單位注射用rhIL-2+ 2 mL滅菌注射用水，皮下注射，1次/d，2周為1個療程，間隔半月后行下一個療程，共3療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療4個月后復(fù)查HPV定量，根據(jù)HPV檢測結(jié)果對兩組患者的療效進(jìn)行評價。治愈：HPV轉(zhuǎn)為陰性；有效：HPV定量檢測值下降2/3；無效：HPV定量檢測值無變化或增高?？傆行?(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)治療4個月后復(fù)查陰道鏡及宮頸活檢，評價兩組患者宮頸病變治愈率。治愈標(biāo)準(zhǔn)：宮頸活檢病理結(jié)果為炎癥，宮頸超薄細(xì)胞學(xué)篩查為炎癥或正常，HPV達(dá)到治愈或有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率及HPV治療總有效率比較 治療4個月后，對照組宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率及總有效率分別為62.13%(233/375)、71.20%(267/375)，觀察組宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率及總有效率分別為77.60%(298/384)、90.10%(346/384)；觀察組宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率及總有效率均高于對照組(χ2=21.607，P<0.001；χ2=43.642，P<0.001)。

2.2 兩組患者宮頸病變治愈率比較 治療4個月后，觀察組宮頸病變治愈率為85.94%(330/384)，高于對照組的69.60%(261/375)(χ2=29.381,P<0.001)。

3 討 論

HPV持續(xù)感染與宮頸癌前病變密切相關(guān)，是宮頸癌發(fā)生過程中的必要條件。HPV感染導(dǎo)致一系列分子生物學(xué)變化，從而影響細(xì)胞周期的調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞異常增生，DNA修復(fù)機(jī)制被破壞，損傷的DNA在感染細(xì)胞內(nèi)異常聚集，最后逐漸引起癌變[6]。CIN病理學(xué)診斷分3級,其中70%～80%CIN Ⅱ～Ⅲ級可發(fā)展為原位癌，故對所有的CIN Ⅱ～Ⅲ級均應(yīng)給予積極治療[7]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，合并HPV感染的CIN Ⅰ級患者發(fā)展為Ⅱ～Ⅲ級的概率明顯高于不伴有HPV感染者[8-9]。因此,中國宮頸病變和陰道鏡協(xié)作組指南中提出CIN Ⅰ級合并HPV感染患者需進(jìn)行物理治療[10]。但是對于年輕和尚未生育的患者，物理治療后仍不排除病灶殘留或復(fù)發(fā)需再次手術(shù)的可能,且物理治療后由于宮頸瘢痕不利于宮口擴(kuò)張，增加剖宮產(chǎn)概率。因此，尋找一種安全、有效的保守治療方法，對于治療CIN Ⅰ級合并HPV感染患者具有重要意義。本研究應(yīng)用rhIL-2聯(lián)合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染患者，結(jié)果顯示，治療4個月后，觀察組宮頸 HPV轉(zhuǎn)陰率、治療總有效率及宮頸病變治愈率均高于對照組(均P<0.05)，說明rhIL -2聯(lián)合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染患者的臨床效果優(yōu)于僅使用貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療者，其原因可能為：(1)rhIL-2是一種淋巴因子，能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞增值，使其殺傷活性增強(qiáng)，進(jìn)而清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還可以增加抗體和干擾素的分泌，有抗腫瘤、抗病毒感染、抗細(xì)菌感染，以及提高免疫力等作用；(2)rhIL-2是機(jī)體免疫應(yīng)答的核心物質(zhì)，是一種免疫調(diào)節(jié)劑[3-4]。雖然本研究中觀察組的治療總有效率略低于本課題組之前研究的rhIL-2與宮頸環(huán)形電切術(shù)治療CIN Ⅰ級合并HPV感染患者的治療總有效率[11]，但是rhIL -2聯(lián)合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療避免了宮頸環(huán)形電切術(shù)的創(chuàng)傷性損傷，以及術(shù)后由于宮頸機(jī)能不全引發(fā)的流產(chǎn)早產(chǎn)，或由于宮頸瘢痕形成導(dǎo)致分娩困難而增加剖宮產(chǎn)機(jī)會。

綜上所述，rhIL-2聯(lián)合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ 級合并高危型HPV感染患者療效確切，值得臨床推廣，但其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究。