楊旭柳 房亞蘭

目前帕金森?。≒arkinson disease，PD）的發(fā)病機(jī)制還未明確[1]。有研究表明，黑質(zhì)（substantia nigra，SN）是 PD 病理生理學(xué)中重要的結(jié)構(gòu)之一，甚至可以認(rèn)為是唯一可信的與神經(jīng)元丟失密切相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)[2]。該中腦核團(tuán)中神經(jīng)元丟失和多巴胺含量缺乏通常導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生[3]。經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲（transcranial ultrasound，TCS）可以觀察黑質(zhì)結(jié)構(gòu)，且具有無(wú)創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，更易于在臨床廣泛推行開展。自1995年BECKER等[4]首次報(bào)告了PD患者的SN超聲高回聲性（SN+）以來(lái)，許多研究開始投入證實(shí)TCS對(duì)于PD診斷及鑒別診斷的意義。目前歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟和我國(guó)最新的PD診斷指南都認(rèn)可了TCS的輔助診斷價(jià)值，但迄今為止，對(duì)SN+形成的機(jī)制、統(tǒng)一的判定方法、PD患者SN+的特點(diǎn)及診斷與鑒別診斷的作用等方面的認(rèn)知仍沒(méi)有十分明確。本文就現(xiàn)階段關(guān)于TCS對(duì)PD的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 SN+形成的機(jī)制

SN+的潛在病因還不十分清楚，目前的研究主要集中在鐵含量增加和神經(jīng)炎癥兩方面的討論。1999年BERG等[5]首先發(fā)現(xiàn)了大鼠體內(nèi)鐵含量與SN+的正相關(guān)性，隨后LANGE等[6]在人的尸解腦組織中印證了這一現(xiàn)象，并且提出與銅或鈣無(wú)關(guān)。后來(lái)有研究[7-8]分別報(bào)告了SN+和神經(jīng)黑色素減退與小膠質(zhì)細(xì)胞激活之間的相關(guān)性。2014年ZHANG等[9]解釋了鐵與神經(jīng)炎癥之間的關(guān)系，鐵通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和產(chǎn)生神經(jīng)毒性因子介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，從而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)變性，但在校正了鐵和神經(jīng)黑色素含量的腦組織中也同樣發(fā)現(xiàn)有SN+的現(xiàn)象，說(shuō)明一定還存在其他的原因。有研究發(fā)現(xiàn)了LRRK2基因與SN+相關(guān)[10]。LRRK2基因是一種常染色體顯性PD基因，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和激活小膠質(zhì)細(xì)胞[11-12]。就鐵含量的考慮，也涉及很多方面，包括從外周系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)增加，細(xì)胞內(nèi)鐵釋放減少和腦中鐵沉積過(guò)多[13]?？梢钥闯?，鐵含量增加和神經(jīng)炎癥似乎只是SN+形成機(jī)制中的某一環(huán)節(jié)，而真正的源頭所在仍需進(jìn)一步研究。

2 SN+的判定方法

目前TCS判定PD SN+的指標(biāo)包括定性與定量。定性指標(biāo)主要采用BARTOVA等[14]提出的劃分方法：Ⅰ級(jí):呈均勻分布低回聲；Ⅱ級(jí):可見散在點(diǎn)狀、細(xì)線狀稍高回聲；Ⅲ級(jí):回聲呈斑片狀增強(qiáng)并低于腳間池回聲；Ⅳ級(jí):回聲呈斑片狀增強(qiáng)并等于腳間池回聲；Ⅴ級(jí):回聲呈斑片狀增強(qiáng)并高于腳間池回聲。OKAWA等[15]提出了一種半定量分級(jí)法，Ⅰ級(jí):無(wú)高回聲或僅有微量高回聲；Ⅱ級(jí):少量高回聲；Ⅲ級(jí):中等程度高回聲；Ⅳ級(jí):明顯高回聲。常用的定量指標(biāo)主要有兩個(gè)，一是SN+的面積，WALTER等[16]將SN的高回聲性定義為平面測(cè)量的SN回聲增高區(qū)域的大小超過(guò)在正常群體中獲得的預(yù)定截?cái)嘀?。如果SN超過(guò)一般健康人群的第90百分位，SN被評(píng)為顯著高回聲，如果在第75和第90百分位數(shù)之間為中等高回聲，如果測(cè)量的面積低于第75百分位，則認(rèn)為正常[17]。二是雙側(cè)SN+總面積與中腦總面積的比值（S/M），HUANG等[18]把比值≥7%視為陽(yáng)性。臨床工作中，更多側(cè)重于對(duì)此兩種定量指標(biāo)的關(guān)注和研究，但由于使用設(shè)備或研究人群的不同，截?cái)嘀档膭澐稚袩o(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，第75百分位的劃分主要在0.18～0.25 cm2[19]，S/M值也存在差異。

圖1 經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲圖像 A為某健康者的經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲圖像，正中為超聲低回聲性蝴蝶形中腦結(jié)構(gòu)，其內(nèi)無(wú)明顯高回聲性區(qū)；B為某帕金森病患者的經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲圖像，中腦結(jié)構(gòu)內(nèi)的雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)為團(tuán)狀強(qiáng)回聲性

3 PDSN+的特征及影響因素

3.1 不對(duì)稱性PD通常是一種不對(duì)稱疾病[20]。運(yùn)動(dòng)癥狀通常首先影響身體的一側(cè)，最初受影響的一側(cè)在整個(gè)疾病過(guò)程中始終是受影響更大的一側(cè)[21]。這種功能不對(duì)稱也反映在SN病理學(xué)中。許多大型研究報(bào)道PD患者的SN+在左右兩側(cè)之間分布不均，左側(cè)SN+面積幾乎總是大于右側(cè)[18，22-24]，而TOOMAS等[25]則是提出起始側(cè)SN+（即首先表現(xiàn)出臨床癥狀的身體側(cè)的對(duì)側(cè)）明顯大于非起始側(cè)SN+（即首先表現(xiàn)出臨床癥狀的身體側(cè)的同側(cè)）而左側(cè)及右側(cè)SN+之間沒(méi)有顯著差異。

3.2 穩(wěn)定性 關(guān)于SN+的穩(wěn)定性存在很大爭(zhēng)議。大多數(shù)研究表明SN+是疾病進(jìn)展期間的穩(wěn)定標(biāo)志物，不隨病程持續(xù)時(shí)間或疾病嚴(yán)重程度而變化[26-28]，而另一些研究則認(rèn)為它們之間存在正相關(guān)關(guān)系[4，29]。與年齡關(guān)系的研究爭(zhēng)議更大，有研究發(fā)現(xiàn)在 30～75 歲之間 SN+是保持穩(wěn)定的[18，22，24]，青春期和＞75歲的SN+的面積可能會(huì)輕微增加[18，24]。另一些研究提出發(fā)病年齡是PD SN+形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大SN+陽(yáng)性率越高[13，26，29]。最近又有研究報(bào)道了 SN+與年齡之間呈負(fù)相關(guān)性[25，27]。

3.3 其他影響因素 其他的影響因素還包括對(duì)性別、起病形式、血尿酸水平及基因等的研究。許多研究發(fā)現(xiàn)了男性性別對(duì)SN+的影響[22-23]，在中年發(fā)病患者中，男性性別似乎可以作為SN+的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。這也許是由于女性更高的雌激素水平降低了鐵含量的緣故[22]。起病形式與SN+之間可能也存在相關(guān)性，強(qiáng)直型或混合型PD比震顫型PD具有更大的SN+[27]，但也有研究認(rèn)為其無(wú)關(guān)[26]?；蛞彩桥cSN+相關(guān)的一方面，SN+與健康人群的PD家族史相關(guān)[22]，在引起PD的葡萄糖腦苷脂酶基因突變和富含亮氨酸的重復(fù)激酶-2基因突變的無(wú)癥狀攜帶者中也發(fā)現(xiàn)了SN+[30-31]。血尿酸水平似乎是SN+的一個(gè)保護(hù)因素[26]。

4 SN+在PD診斷中的價(jià)值

TCS可以用于PD的評(píng)估診斷。一項(xiàng)對(duì)4494名PD患者進(jìn)行的薈萃分析顯示[32]，PD患者的SN+陽(yáng)性率為84%，而健康人群只有10%。最近的一項(xiàng)meta分析顯示[19]，SN+對(duì)于PD的診斷敏感性為84%，特異性為85%；區(qū)分PD與健康人群的敏感性為85%，特異性為89%；區(qū)分PD與其他帕金森綜合征的敏感性為82%，特異性為74%。

SN+也存在于無(wú)癥狀的健康人群中。而這些人與SN回聲性正常的健康人相比，其在指令運(yùn)動(dòng)中可能表現(xiàn)稍差[29]。PD高風(fēng)險(xiǎn)人群，比如具有PD陽(yáng)性家族史或無(wú)癥狀PD相關(guān)基因突變攜帶者，SN+的發(fā)生率明顯更高[22，30-31]。此外，PD的前驅(qū)癥狀，如特發(fā)性嗅覺(jué)喪失、抑郁、快動(dòng)眼期睡眠行為障礙等，與SN+的較高發(fā)生率相關(guān)[33]。SN+的個(gè)體還可能具有輕微的認(rèn)知缺陷，他們似乎在言語(yǔ)記憶方面表現(xiàn)更差，類似于在PD中看到的認(rèn)知功能障礙[34]。尸體神經(jīng)影像學(xué)研究表明PD相關(guān)的神經(jīng)元功能障礙、細(xì)胞損失和突觸核蛋白病理學(xué)在臨床癥狀出現(xiàn)的前幾年就已存在并且可能進(jìn)行臨床診斷[35]。這意味著SN+具有黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的亞臨床功能不全的提示作用，可以作為PD高危人群的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[36]。在BERG等[37]研究的PD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記列表中，SN+的陽(yáng)性似然比為4.7，高于許多其他風(fēng)險(xiǎn)和前驅(qū)標(biāo)記的似然比。

事實(shí)上，臨床工作中我們同樣發(fā)現(xiàn)有一部分高度懷疑PD，但SN未呈現(xiàn)高回聲性（SN-）的患者。有研究隨訪發(fā)現(xiàn)[38]，SN+組的患者對(duì)多巴胺能治療具有良好且持久的反應(yīng)，相比之下，SN-疑似PD患者對(duì)多巴胺能治療缺乏應(yīng)答，這就提示我們?cè)谂R床決策時(shí)，避免對(duì)這類患者進(jìn)一步增加藥物劑量，防止無(wú)用治療。

5 SN+在PD鑒別診斷中的價(jià)值

PD的精準(zhǔn)診斷是有挑戰(zhàn)性的。2013年歐洲神經(jīng)科學(xué)會(huì)聯(lián)盟A級(jí)推薦了TCS用于PD的診斷以及PD與繼發(fā)性帕金森病和非典型帕金森綜合征的鑒別診斷，但同時(shí)指出其特異性是有限的[20]。就TCS而言，聯(lián)合SN+與其他陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)可以幫助提高特異性。EDSON[39]和YILMAZ等[40]總結(jié)了運(yùn)動(dòng)障礙疾病的TCS表現(xiàn)：多系統(tǒng)萎縮通常具有正常SN和腦室大小，而豆?fàn)詈烁呋芈曅裕↙N+）陽(yáng)性率高（67%～75%）；進(jìn)行性核上性麻痹通常表現(xiàn)為擴(kuò)大的第三腦室和LN+（陽(yáng)性率分別為79%和73%），而SN+的陽(yáng)性率較低（28%），Richardson綜合征亞型相比于進(jìn)行性核上性麻痹-帕金森綜合征亞型，LN+陽(yáng)性率更高，第三腦室寬度更大，而SN+陽(yáng)性率更低；兩側(cè)的SN+大小的不對(duì)稱指數(shù)≤1.15，可能提示路易體癡呆；藥物相關(guān)的帕金森綜合征和血管性帕金森綜合征沒(méi)有SN+表現(xiàn)；特發(fā)性震顫的SN+陽(yáng)性率較低；肌張力障礙，尤其是頸部肌張力障礙，LN+的陽(yáng)性率較高；肝豆?fàn)詈俗冃缘腖N+多為雙側(cè)；快動(dòng)眼期睡眠行為障礙的SN回聲減低；中腦中縫的回聲減低代表著抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加；尾狀核高回聲性與藥物引起的精神病有關(guān)（表 1）。

TCS是一種有前景的工具，具有診斷和鑒別診斷以及預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)人群的價(jià)值，另外其在深部腦刺激治療中的電極定位也受到越來(lái)越多的關(guān)注[40]。但目前對(duì)SN+的認(rèn)知不夠，尚未制定出統(tǒng)一的操作規(guī)范及明確的判定值，這需要更多的研究以支持臨床工作與科學(xué)探索的進(jìn)一步發(fā)展。此外，顳窗條件是TCS檢查無(wú)法避免的一個(gè)弱點(diǎn)。歐洲人群有4%～15%顳窗條件不足，而亞洲人群有15%～60%[41]。我們期待未來(lái)有更先進(jìn)的技術(shù)來(lái)解決這一問(wèn)題。

表1 TCS在PD鑒別診斷中的價(jià)值