尹 彬 邱 靜 鄧德明 唐 紅 劉漢玲 肖盛蕾

小兒支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)是兒科常見的頑固性疾病，分為急性發(fā)作期與緩解期，患兒急性發(fā)作期常給予吸氧、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑等，可改善氣促、咳嗽、胸悶等癥狀；緩解期患兒癥狀、體征消失，但慢性氣道炎癥仍持續(xù)存在，導(dǎo)致在外界寒冷、過敏原等刺激下易反復(fù)發(fā)作，因此重視緩解期患兒并研究其有效療法意義重大[1-2]。臨床對緩解期患兒的治療首選激素吸入，如沙美特羅替卡松粉吸入劑等，但實踐發(fā)現(xiàn)部分患兒療效欠佳[3-4]。寒喘祖帕顆粒具有化痰平喘、宣肺降逆、溫補脾腎之功效，可改善哮喘患兒肺功能[5-6]。本研究對39例哮喘緩解期患兒采用寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療并與對照組進行比較，從肺功能、炎癥指標(biāo)、免疫功能等方面評估其應(yīng)用效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2018年7月內(nèi)江市婦幼保健院收治的78例哮喘緩解期患兒，按隨機數(shù)字表法分觀察組與對照組，各39例。兩組性別、年齡、病程等資料均衡可比(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒符合《內(nèi)科學(xué)(第8版)》[6]哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，處于疾病緩解期；年齡<15歲；監(jiān)護人自愿簽署知情同意書；無相關(guān)藥物過敏史；入組前2周無糖皮質(zhì)激素等相關(guān)藥物應(yīng)用史；無肺心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：心腎肝功能嚴(yán)重不全者；急性發(fā)作期者；意識障礙者；合并肺結(jié)核、呼吸衰竭者；合并造血系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法 對照組：給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo Operations UK Limited，批準(zhǔn)文號H20090242)，1吸/次，2次/天，共給藥1個月。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用寒喘祖帕顆粒(新疆奇康哈博維藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20053932)，3歲者2克/次，4～6歲者4 克/次，>6歲者6克/次，2 次/天，口服，共給藥1個月。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法 ①比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)、一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力呼氣量占肺活量百分比(FEV1/FVC)水平。②比較兩組治療前后炎癥指標(biāo)：單核細胞趨化蛋白-4(monocyte chemotactic protein-4，MCP-4)、中性粒細胞(polymorphonuclearleukocyte，PMN)、嗜酸性粒細胞(eosinophilia，EOS)、白細胞介素-4(interleukin，IL-4)、腫瘤壞死因子-α(tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)水平。③比較兩組治療前后免疫功能：血清CD3+、CD4+/CD8+水平。④比較兩組治療前后Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)mRNA表達水平。⑤比較兩組肌肉痙攣、頭痛、皮疹、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

以肺功能儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)測定肺功能指標(biāo)，以血細胞分析儀(北京寶靈曼陽光科技有限公司)檢測PMN水平；以免疫分析法檢測血清EOS水平，試劑盒購于上海心語生物科技有限公司；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MCP-4、IL-4、TNF-α水平，試劑盒購于上海撫生實業(yè)有限公司；以流式細胞儀檢測血清CD3+、CD4+/CD8+水平，熒光定量PCR檢測TLR4、NF-κB mRNA轉(zhuǎn)錄水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后FVC、PEF、FEV1、FEV1/FVC差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.2 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組炎癥指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后血清MCP-4、PMN、EOS、IL-4、TNF-α差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥指標(biāo)比較

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組CD3+、CD4+/CD8+差值高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組TLR4、NF-κB mRNA表達水平比較 治療前，兩組TLR4、NF-κB mRNA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組TLR4、NF-κB mRNA差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組TLR4、NF-κB mRNA表達水平比較

2.5 不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生肌肉痙攣1例，頭痛1例；對照組發(fā)生皮疹1例，輕微肝功能異常1例，頭痛1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(5.13%)低于對照組(7.69%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

沙美特羅替卡松粉吸入劑含有沙美特羅與丙酸氟替卡松，前者起控制癥狀作用，后者可改善肺功能，預(yù)防病情惡化，適宜于哮喘緩解期常規(guī)治療[7]。但單一依賴沙美特羅替卡松粉吸入劑治療有效率及對患者肺功能改善有限，同時長期應(yīng)用激素類藥物可能會誘發(fā)不良反應(yīng)，郭義娟等[8]以寒喘祖帕顆粒聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人支氣管哮喘，發(fā)現(xiàn)患者哮鳴音、咳嗽等臨床癥狀改善，且提高了患者肺功能。故本文探討寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑對支氣管哮喘緩解期患兒的影響，旨在為臨床治療此疾病提供參考。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FVC、PEF、FEV1、FEV1/FVC差值高于對照組(P<0.05)，提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療哮喘緩解期患兒，可提高患兒肺功能，預(yù)防哮喘急性發(fā)作。寒喘祖帕顆粒組方中芹菜子可抗氧化、調(diào)控細胞周期，抑制氣道重塑；小茴香可抗炎、抗菌；玫瑰花可抗菌、抑制自由基、緩和情緒、增強機體免疫力；胡蘆巴可調(diào)節(jié)免疫、抗炎、放松喉嚨和黏液、促進痰液排出、緩解咳嗽；神香草可殺菌、抗炎、解痙、抗氧化；蕓香草可緩解支氣管痙攣、擴張支氣管、止咳、抗菌；鐵線蕨可止咳鎮(zhèn)痛、抗氧化和病毒、降血糖、抗炎抑菌；蕁麻子抗凝、抗菌、抗氧化、調(diào)節(jié)機體免疫；甘草浸膏與化痰止咳藥物配伍，可減輕對咽部黏膜刺激，故治療效果較佳[9-10]。

資料[11-12]顯示,MCP-4、PMN、EOS與氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，IL-4、TNF-α與哮喘嚴(yán)重反應(yīng)亦有關(guān)，因此改善免疫功能與炎癥反應(yīng)對控制疾病具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清MCP-4、PMN、EOS、IL-4、TNF-α差值高于對照組(P<0.05)，提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑可改善支氣管哮喘緩解期患兒氣道炎癥反應(yīng)。CD3+、CD4+/CD8+水平與哮喘密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清CD3+、CD4+/CD8+差值高于對照組(P<0.05)，提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑可提高患兒免疫功能。CD4+、CD8+與支氣管哮喘患者肺功能及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，CD4+與肺功能呈正相關(guān)，CD8+與肺功能呈負(fù)相關(guān)，中重度、間隙-輕度患者CD4+/CD8+水平明顯低于健康對照組[14]，因此免疫功能的改善有助于患兒病情與肺功能改善。唐曉燕等[15]研究指出，寒喘祖帕顆粒輔助西醫(yī)治療哮喘緩解期患兒可改善肺功能與炎癥反應(yīng)，本研究結(jié)果與其一致，考慮與沙美特羅替卡松粉吸入劑改善肺功能、控制呼吸道炎癥作用及寒喘祖帕顆粒抗菌、抗炎、增強免疫力作用有關(guān)。

TLR4/NF-κB是機體重要信號通路之一。調(diào)控TLR4/NF-κB通路可減輕氣道炎性反應(yīng)與平滑肌細胞損傷[16]。喬俊英等[17]發(fā)現(xiàn)，TLR4/NF-κB與氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TLR4、NF-κB mRNA差值高于對照組(P<0.05)，提示寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑可調(diào)控TLR4/NF-κB通路。這可能是兩種藥物發(fā)揮療效一個重要作用機制。同時亦提示TLR4/NF-κB通路抑制劑可能有助于支氣管哮喘的治療，這可為后續(xù)藥物研究提供思路，但現(xiàn)階段尚缺乏大樣本報道論證這一結(jié)論,有待后續(xù)深入研究進行驗證。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種藥物聯(lián)合不會增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，寒喘祖帕顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘緩解期，可提高患兒肺功能、免疫功能，安全可靠，并可改善患兒氣道炎癥反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。