周守兵 劉 宇 劉 虎 李文娟 金 偉 胡丹丹 潘躍銀

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均位于女性癌癥之首。在乳腺癌中，15%～20%的患者人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)為陽性[1]，Her-2陽性乳腺癌具有一些臨床特點(diǎn)，例如惡性程度高，疾病進(jìn)展快，治療療效差，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肝轉(zhuǎn)移大約占30%)。曲妥珠單抗是最重要的抗Her-2單克隆抗體之一，是治療Her-2陽性乳腺癌的基石[2]。然而，幾乎所有靶向藥物都會發(fā)生耐藥，曲妥珠單抗也不例外。近年來，依據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)指南[3]，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗和抗體偶聯(lián)藥物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)已經(jīng)被分別應(yīng)用于Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線和二線治療，目前，在國內(nèi)這兩種靶向藥物仍未上市。本研究分析12例曲妥珠單抗耐藥后Her-2陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在進(jìn)一步考察不可逆的抗Her-2抑制劑吡咯替尼的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年4 月至2019 年3月期間中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)收治12例曲妥珠單抗耐藥乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料，均為女性，年齡30～60歲，平均46.6歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診的浸潤性導(dǎo)管癌；美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分[4]0～3分；熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測確診為Her-2陽性；曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展；年齡25～70歲；參照實(shí)體瘤療效評價(jià)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1的標(biāo)準(zhǔn)[5]，肝臟至少存在一個(gè)可測量病灶；分期參考國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會建立的國際分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在第二原發(fā)惡性腫瘤；嚴(yán)重的心血管疾病；入組前半年內(nèi)接受肝臟介入治療。12例患者均經(jīng)B超、CT、MRI或病理學(xué)聯(lián)合確診為肝轉(zhuǎn)移；既往接受以紫杉烷類和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療；孕激素或/和雌激素受體陽性者，均接受了內(nèi)分泌治療；其中8例患者接受了乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)放射治療；所有骨轉(zhuǎn)移患者均接受了局部放射治療。

1.2 治療方法 吡咯替尼聯(lián)合化學(xué)治療。2例患者口服吡咯替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180013，每片160 mg或80mg，400 mg/d)聯(lián)合復(fù)方環(huán)磷酰胺片(天津金世制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12021006，每片50 mg，3.0 mg/kg，連續(xù)服用14 d，休息14 d，28 d 為1個(gè)周期)；8例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365，每片50 mg，每次1.5 g，2次/天，連續(xù)服用14 d，休息7 d，21 d為 1個(gè)周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合足葉乙甙膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940003，每片50 mg，0.1 g/d，連續(xù)服用5 d，21 d為1個(gè)周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合靜脈滴注長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字X19990278，每支10 mg，25 mg/m2，第1天和第8天使用，21 d為 1個(gè)周期)。腹瀉治療：口服鹽酸洛哌丁胺(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910085，每粒2 mg，首劑加倍，以后2 mg/2 h，24 h小于8粒)、蒙脫石散(博福-益普生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000690，每次3 g，首劑加倍，3次/天)或酪酸梭菌二聯(lián)活菌(山東科興生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020014，每次0.5 g，2次/天)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST 1.1[7]中的相關(guān)要求進(jìn)行評價(jià)。完全緩解(complete remission, CR)：目標(biāo)病灶徹底消失；部分緩解(partial remission, PR)：目標(biāo)病灶最大徑總和縮小30%以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶，縮小未達(dá)PR，增加未達(dá)PD；進(jìn)展(progressive disease，PD)：目標(biāo)病灶，增大≥20%，或產(chǎn)生新病灶。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測并記錄所有患者治療期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，總膽紅素(total bilirubin，TBIL)，直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)；CA153，CA125，血清鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)ERR)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。腹瀉情況：依據(jù)腹瀉分級[6]，1級指稀水樣便<4次/天；2級指稀水樣便4～6次/天；3級指稀水樣便≥7次/天或需要靜脈補(bǔ)液治療；4級指存在血流動力學(xué)改變，需要監(jiān)護(hù)治療。記錄所有患者腹瀉發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 12 例患者隨訪4個(gè)周期，每周期21或28 d，生存11例(91.7%)，死亡1例(服用吡咯替尼后3天，化療前死亡，死于腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致肝衰竭)。在隨訪過程中，11(91.7%)例患者均獲PR。2例患者治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，姑息放療后，1例患者經(jīng)過吡咯替尼聯(lián)合化療治療1個(gè)周期后頭痛及嘔吐癥狀消失，2個(gè)周期后療效評價(jià)PR；另1例患者經(jīng)過2個(gè)周期治療后顱內(nèi)病灶也獲得PR。2例患者出現(xiàn)胸腰椎多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過吡咯替尼聯(lián)合化療2個(gè)周期后，骨痛癥狀消失。

2.2 觀察指標(biāo)變化 轉(zhuǎn)氨酶變化：經(jīng)過1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，8例患者ALT和AST均有不同程度的下降，3例患者ALT略有上升；經(jīng)過2個(gè)周期治療后，11例患者血清ALT和AST均較前降低；4個(gè)周期后，8例患者血液ALT和AST降至正常值范圍，3例患者血液ALT和AST由治療前的正常值上限5倍下降至1.5倍。膽紅素變化：經(jīng)過1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，6例患者血液中TBIL和DBIL有不同程度的下降，5例患者TBIL略有上升；2個(gè)周期后，11例患者TBIL和DBIL均較治療前下降；4個(gè)周期后，7例患者TBIL降至正常值，4例患者DBIL較治療前降低，稍高于正常值。腫瘤標(biāo)志物變化：經(jīng)過1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，7例患者血液中CA153和FERR有不同程度的下降，CEA和CA125正常，4例患者CA153和FERR略有上升；2個(gè)周期后，11例患者FERR均下降，但仍高于正常值，CA153、CEA和CA125正常；4個(gè)周期后，11例患者FERR均恢復(fù)至正常值。

2.3 不良反應(yīng) 在第1個(gè)治療周期中，所有患者均發(fā)生了腹瀉。其中1級腹瀉11例，2級腹瀉1例。在第2個(gè)治療周期中，僅6例患者發(fā)生了1級腹瀉，其余患者未見腹瀉。在第3和第4個(gè)治療周期中，患者未再出現(xiàn)腹瀉，具有較好的耐受性。

3 討論

Her-2基因是位于17號染色體長臂上的原癌基因，Her-2過表達(dá)意味著癌細(xì)胞浸潤性強(qiáng)，對化療不敏感，同時(shí)也是患者預(yù)后危險(xiǎn)因素之一[9]。曲妥珠單抗是首個(gè)用于Her-2陽性乳腺癌的靶向藥物，顯著提高了臨床治療療效。但在臨床實(shí)踐中，即使患者早期接受了其抗Her-2靶向治療，仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即意味著曲妥珠單抗耐藥。因此，如何尋找一種針對曲妥珠單抗耐藥后患者的有效治療方案顯得極其重要。

Her-2陽性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的治療主要包括全身治療和局部治療。根據(jù)本研究病例的治療特點(diǎn)，所有患者都經(jīng)歷了蒽環(huán)類、抗微管類或鉑類聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼治療，病情進(jìn)展后接受吡咯替尼聯(lián)合化療的方案治療。11例獲得持續(xù)性緩解，臨床獲益率達(dá)91.7%(11/12)。ALT、AST、TBIL、DBIL和腫瘤標(biāo)志物均出現(xiàn)不同程度下降，部分患者恢復(fù)至正常。11例患者均出現(xiàn)了1～2級腹瀉，但未見2級以上的腹瀉，安全性良好。吡咯替尼聯(lián)合化療(卡培他濱/環(huán)磷酰胺)方案可能是治療Her-2陽性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的一個(gè)有效的方案。

吡咯替尼是一種不可逆的針對Her-2陽性的晚期實(shí)體瘤的泛ErbB受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要作用于Her-1、Her-2和Her-4 3個(gè)靶點(diǎn)[10-11]。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在2018年8月被批準(zhǔn)用于蒽環(huán)類或紫衫類治療失敗的Her-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[12]。在一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼單藥治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期臨床研究中，吡咯替尼單藥的有效率為50.0%，臨床獲益率為61.1%，亞組分析中，既往使用過曲妥珠單抗患者的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)為33.3%，未使用過曲妥珠單抗患者ORR為83.3%[6]。一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼二線抗Her-2治療的多中心、隨機(jī)對照II期臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼對拉帕替尼的ORR和PFS分別為78.5%比57.1%和18.1個(gè)月比7.0個(gè)月，吡咯替尼在ORR和PFS方面有顯著優(yōu)勢。

綜上所述，在Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，肝臟是常見轉(zhuǎn)移臟器之一，曲妥珠單抗靶向治療耐藥后，多數(shù)肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及腫瘤標(biāo)志物水平升高，病情進(jìn)展快、死亡率高、預(yù)后差。泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼聯(lián)合化療可能為這類患者提供一個(gè)可選擇的治療方案。由于本文樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，有關(guān)吡咯替尼聯(lián)合化療的遠(yuǎn)期療效和安全性，還需大樣本長時(shí)間的進(jìn)一步探索。