龐衛(wèi)花 李金巍 宗廣帥 曹智麗 陳珊 林曉燕 楊敬芳

肺炎支原體肺炎(MPP)是兒科常見呼吸系統(tǒng)疾病，該病治療周期長，并發(fā)癥多，對(duì)患兒生命健康和生長發(fā)育造成極大威脅[1,2]。有研究顯示，肺炎支原體(MP)感染誘導(dǎo)機(jī)體分泌大量細(xì)胞因子，不僅引起過度的免疫炎性反應(yīng)，還導(dǎo)致多器官多系統(tǒng)損害，這是MPP發(fā)病的重要病理機(jī)制[3,4]。因此，采取有效措施減輕免疫炎性反應(yīng)對(duì)促進(jìn)MPP患兒康復(fù)并改善預(yù)后具有重要臨床意義。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是目前治療MPP的首選藥物，能夠有效抑制細(xì)菌活性從而改善臨床癥狀，但長期應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥性[5]。布地奈德作為常用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[6]。本研究旨在觀察阿奇霉素聯(lián)合布地奈德治療MPP的臨床療效及對(duì)患兒細(xì)胞因子、共刺激分子、免疫功能的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2016年6月我院診治的MPP患兒110例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組55例。對(duì)照組：男30例，女25例；年齡2～13歲，平均年齡(8.69±1.12)歲；病程4～12 d，平均(8.13±1.00)d。觀察組：男31例，女24例；年齡2.5～12歲，平均年齡(8.48±0.99)歲；病程3～14 d，平均(8.20±1.04)d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合小兒支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽等癥狀，胸片檢查顯示肺部大片陰影，肺紋理增粗；②血清IgM抗體呈陽性；③年齡1～14歲；④就診前2個(gè)月內(nèi)未接受過相關(guān)治療；⑤患兒家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有哮喘、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并重要臟器功能不全者；③血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患兒；④對(duì)本研究使用藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組均給予降溫、止咳、平喘等對(duì)癥處理措施。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿奇霉素治療，阿奇霉素10.0 mg/kg溶于250 ml 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，1次/d，連用3 d后停藥4 d，改為口服給藥，10.0 mg/kg，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用布地奈德懸液，布地奈德懸液2 ml/次溶于5 ml 0.9%注射用氯化鈉，霧化吸入，2次/d。療程2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:治愈：治療后體溫恢復(fù)正常，癥狀完全消失，胸片提示肺部病變完全吸收；好轉(zhuǎn)：治療后體溫恢復(fù)正常，癥狀明顯減輕，胸片提示肺部病變明顯吸收；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(治愈+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 癥狀消失時(shí)間:觀察2組退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部陰影消失時(shí)間。

1.4.3 肺功能:采用肺功能檢測(cè)儀測(cè)定2組治療前后肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣量(FEV1)、最高呼氣峰流速(PEF)。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):①標(biāo)本采集：抽取患兒清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清，-20℃保存?zhèn)溆?；②?xì)胞因子、共刺激分子：采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定2組治療前后IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ、sB7-H3；③T淋巴細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞儀測(cè)定2組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+；④免疫球蛋白：采用免疫散射比濁法測(cè)定2組治療前后血清IgA、IgG、IgM。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較 觀察組總有效率為96.36%明顯高于對(duì)照組的74.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效比較 n=55，例(%)

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.2 2組患兒癥狀消失時(shí)間比較 觀察組退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部陰影消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別退熱時(shí)間咳嗽消失時(shí)間肺部啰音消失時(shí)間肺部陰影消失時(shí)間對(duì)照組9.50±1.1211.14±1.4713.10±1.5616.55±2.24觀察組6.96±0.88?7.88±0.92?9.05±1.06?12.27±1.76?

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.3 2組患兒肺功能比較 治療前2組FVC、FEV1、PEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組FVC、FEV1、PEF均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別FVC(%)FEV1(L)PEF(L/S)對(duì)照組 治療前50.27±6.111.20±0.151.77±0.25 治療后64.68±8.43?1.56±0.23?2.32±0.31?觀察組 治療前51.18±5.781.18±0.131.81±0.29 治療后77.90±9.05?#1.94±0.28?#2.70±0.39?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4 2組血清細(xì)胞因子、共刺激分子比較 治療前2組血清IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ、sB7-H3比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ、sB7-H3均明顯低于治療前，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別IL-4IL-17IL-18IFN-γsB7-H3對(duì)照組 治療前71.43±20.5490.53±31.68139.44±29.61247.12±62.603458.21±621.56 治療后48.96±15.26?36.85±9.67?120.26±25.43?60.20±19.49?2130.43±543.98?觀察組 治療前70.23±21.3192.00±33.24137.05±31.49243.46±60.543512.55±632.11 治療后29.12±5.42?#18.43±4.08?#109.45±24.30?#30.25±6.17?#1462.52±437.23?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.5 2組患兒血清T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前2組血清CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前，CD8+均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+對(duì)照組 治療前30.26±4.3522.65±3.2529.98±4.230.87±0.12 治療后38.55±5.12?28.31±4.12?22.04±3.25?1.13±0.16?觀察組 治療前31.45±4.2023.12±3.3428.86±4.230.90±0.15 治療后47.38±6.74?#34.77±5.02?#17.83±2.34?#1.84±0.25?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.6 2組患兒血清免疫球蛋白比較 治療前2組血清IgA、IgG、IgM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清IgA、IgG、IgM均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

組別IgAIgGIgM對(duì)照組 治療前1.03±0.167.12±1.001.26±0.16 治療后1.20±0.18?8.90±1.13?1.60±0.23?觀察組 治療前1.05±0.147.15±0.991.30±0.22 治療后1.39±0.22?#10.25±1.24?#1.93±0.33?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

MP是引起小兒呼吸道感染的重要致病菌。近年來，MPP發(fā)病率逐年增高，具有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn)。患兒病情程度差異較大，輕癥者表現(xiàn)為高熱、咳嗽、呼吸困難、心率加快、頭痛等肺內(nèi)外癥狀，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致腎炎、心肌炎、腦膜炎等多器官損害，死亡率較高[8]。因此，控制MPP病情進(jìn)展是改善患兒預(yù)后的關(guān)鍵。

目前，一般抗生素治療MPP效果不理想，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療MPP的首選藥物。阿奇霉素是第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在組織細(xì)胞中可長時(shí)間保持較高的血藥濃度，半衰期較長，均能有效殺滅常見革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，且胃腸道反應(yīng)輕[9]。但單獨(dú)應(yīng)用阿奇霉素臨床未能達(dá)到理想療效，且容易產(chǎn)生耐藥性，因此聯(lián)合用藥尤為重要。有研究表明，糖皮質(zhì)激素類藥物布地奈德能夠通過降低炎性因子水平有效抑制機(jī)體免疫炎性反應(yīng)，通過霧化吸入給藥既避免了全身用藥的弊端，也降低了入血藥物使用量[10]。本研究中，觀察組在阿奇霉素治療基礎(chǔ)上加用布地奈德治療，連續(xù)治療2周，并對(duì)臨床療效及血清細(xì)胞因子、共刺激分子、免疫功能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組總有效率達(dá)96.36%，高于單純應(yīng)用阿奇霉素的對(duì)照組(74.55%)；且觀察組退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部陰影消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組；此外，觀察組治療后FVC、FEV1、PEF均明顯高于對(duì)照組，說明阿奇霉素聯(lián)合布地奈德治療MPP能夠顯著提高臨床療效，減輕患兒臨床癥狀，并改善患兒肺功能，這可能與布地奈德強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

目前，MPP發(fā)病機(jī)制尚未闡明,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為除了MP直接損傷肺組織外，免疫炎性反應(yīng)是導(dǎo)致肺內(nèi)外靶器官損傷和MPP發(fā)生發(fā)展的重要因素，且與肺損傷程度呈正相關(guān)。肺炎支原體感染后，可刺激淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ等細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)抵御病原體侵襲，同時(shí)又可導(dǎo)致免疫功能紊亂從而造成免疫損傷[11,12]。國內(nèi)外資料表明，MPP患兒血清IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ等細(xì)胞因子水平較健康兒童顯著增高，且與病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性[13,14]。sB7-H3是共刺激分子B7家族成員，在健康人血清含量極低，而在MPP患兒血清sB7-H3水平增高，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療前2組血清IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ、sB7-H3比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清IL-4、IL-17、IL-18、IFN-γ、sB7-H3均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明阿奇霉素聯(lián)合布地奈德治療MPP能夠通過降低細(xì)胞因子和共刺激因子水平抑制炎性反應(yīng)。

研究表明，MP感染后可促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化和增殖，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能紊亂和免疫功能低下，表現(xiàn)為CD4+/CD8+比值降低。此外，B細(xì)胞作為介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，通過分泌IgM、 IgG、IgA等免疫球蛋白參與機(jī)體免疫應(yīng)答，且其水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療前2組血清CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM及CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM及CD4+/CD8+均明顯高于治療前，CD8+均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明阿奇霉素聯(lián)合布地奈德治療MPP能夠顯著糾正免疫功能紊亂，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

綜上所述，免疫應(yīng)答紊亂在MPP發(fā)病中發(fā)揮重要作用，阿奇霉素聯(lián)合布地奈德治療MPP患兒能夠發(fā)揮協(xié)同作用，明顯降低患兒血清細(xì)胞因子、共刺激分子水平，改善患兒肺功能和免疫功能，這可能是聯(lián)合用藥發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。