張洪玲， 黃 玲， 廖艷軍， 黃秀婷， 林天來

替考拉寧(teicoplanin)是游動放線菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一種可通過抑制細菌細胞壁合成從而起到抑菌效果的糖肽類抗生素，主要用于治療革蘭陽性菌感染[1]。作為時間依賴性抗菌藥物，其殺菌曲線相對平緩，具有明顯的抗生素后效應(yīng)，血藥濃度與療效存在密切關(guān)系[2]。目前對替考拉寧最優(yōu)負荷劑量未達成共識，越來越多證據(jù)顯示，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意足量、個體化給藥[3]。本研究回顧性分析67例重癥患者替考拉寧的血藥谷濃度(Cmin)分布情況、達標(biāo)率、臨床療效、安全性以及影響因素，探討監(jiān)測Cmin對重癥患者的臨床意義，為合理用藥提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 回顧性分析2018年5月-2019年12月就診的67例重癥患者的臨床資料，男性53例(79.10%)，女性14例(20.90%)；年齡(61.15±18.20)歲(18～94歲)，其中18～40歲10例，41～65歲29例，>65歲28例；體質(zhì)量指數(shù)(21.37±2.88)kg/m2(15.78～28.67 kg/m2)；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分(16.66±6.55)分(3～31分)；肺部感染40例，腹腔感染10例，血流感染16例，顱內(nèi)感染1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，性別不限。(2)疑診或確診耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)等革蘭陽性菌感染。(3)對替考拉寧無過敏反應(yīng)。(4)應(yīng)用替考拉寧治療并監(jiān)測Cmin，且療程>5 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕產(chǎn)婦。(2)連續(xù)性腎臟替代治療、血液透析或腹膜透析等血液凈化患者。(3)嚴重心臟、腎臟等臟器功能障礙者。

1.2方法

1.2.1用藥方案 注射用替考拉寧(商用名：他格適)，規(guī)格：每瓶200 mg，批號：J20171006，賽諾菲(北京)制藥有限公司。負荷劑量：6～12 mg/kg，q12h，3次；維持劑量：6～12 mg/kg，qd；此后根據(jù)Cmin調(diào)整用藥劑量。

1.2.2血樣采集和Cmin測定 所有患者在替考拉寧第6劑用藥前30 min，于靜脈輸注的對側(cè)前臂采集靜脈血2～3 mL，置于血常規(guī)采集管(紫色EDTA抗凝)中，3 500 r/min室溫下離心10 min，取血清置于-20 ℃保存，采用高效液相色譜法監(jiān)測Cmin[4]。

1.2.3分組 按替考拉寧的Cmin(μg/mL)分組：Cmin<10，未達到滿意的治療濃度；10≤Cmin<20，治療革蘭陽性菌感染的有效濃度；20≤Cmin<60，治療嚴重金黃色葡萄球菌感染(包括心內(nèi)膜炎)的有效濃度；Cmin≥60，產(chǎn)生毒性的血藥濃度[3]。結(jié)合感染程度及替考拉寧的有效治療濃度分為達標(biāo)組及未達標(biāo)組。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1檢測指標(biāo) 記錄納入患者的用藥劑量(負荷及維持劑量)、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、治療前及第6劑Cmin檢測時患者的癥狀、體征、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肝腎功能、APACHE Ⅱ評分、病原學(xué)、胸部X線或肺部CT檢查等資料。

1.3.2療效評價標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[5]進行評定：治愈，指癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效，指病情明顯好轉(zhuǎn)，其中1項指標(biāo)未完全恢復(fù)正常；改善，指病情好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效，指用藥72 h 后，病情無好轉(zhuǎn)或加重。有效包括治愈及顯效，計算有效率；計算替考拉寧Cmin達標(biāo)率；統(tǒng)計28 d 生存率。

臨床有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.3.3不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)肝損傷：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥3倍正常值上限，或超過治療前異常值的3倍。(2)腎損傷：血肌酐增加超過0.5 mg/d或較基線升高50%；尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)時間>6 h；滿足以上任何一條即可。(3)血小板減少：用藥后血小板計數(shù)<100×109L-1。

2 結(jié) 果

2.1替考拉寧Cmin分布情況及達標(biāo)率 替考拉寧Cmin為(14.74±11.13)(3.3～87.1)，其中<10占31.34%，10≤Cmin<20占55.23%，20≤Cmin<60占11.94%，≥60占1.49%(表1)。達標(biāo)組35例(52.24%)，未達標(biāo)組32例(47.76%)。

2.2Cmin與療效及預(yù)后 根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治愈9例，顯效31例，臨床有效率為59.70%。隨著Cmin的升高，臨床有效率呈上升趨勢，但各組間的治愈率及顯效率差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而無效率呈下降趨勢，其中Cmin<10組與10≤Cmin<20組(P=0.013)、10≤Cmin<20組與20≤Cmin<60組(P=0.023)的無效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。達標(biāo)組與未達標(biāo)組患者的28 d生存曲線分析結(jié)果顯示，兩組的死亡率分別為8.57%(3/35)，21.88%(7/32)，兩組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.330，P=0.127，圖1)。

表1 替考拉寧Cmin分布情況

表2 替考拉寧Cmin與臨床有效率

圖1 達標(biāo)組與未達標(biāo)組28 d生存曲線Fig.1 The 28-day survival curve of the attained group and the unattained group

2.3Cmin與不良反應(yīng) 本研究中，替考拉寧不良反應(yīng)發(fā)生率為13.43%。隨著Cmin升高，肝損傷的發(fā)生率呈上升趨勢，但各組間差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；Cmin≥60組的腎損傷發(fā)生率與其他3組比較，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；僅1例發(fā)生血小板減少(表3)。

表3 替考拉寧Cmin與不良反應(yīng)

2.4Cmin的影響因素 多重線性回歸分析顯示，負荷劑量、維持劑量、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、APACHE Ⅱ評分、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、血肌酐、肌酐清除率對替考拉寧Cmin的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義[F(20，46)=1.065(P=0.415)，調(diào)整R2=0.019(表4)]。

表4 多重線性回歸分析替考拉寧Cmin的影響因素

3 討 論

替考拉寧在臨床上常用于革蘭陽性菌尤其是耐藥革蘭陽性菌感染患者的經(jīng)驗性或確診治療。目前我國替考拉寧的推薦劑量為：負荷劑量400～800 mg，每12 h給藥1次，3～5劑，維持劑量400～800 mg/d[3]。而高齡、重癥患者等特殊人群，因特殊的病理生理狀態(tài)常會導(dǎo)致藥物分布及清除發(fā)生變化，進而影響血藥濃度及療效[6]。常規(guī)劑量的替考拉寧治療Cmin達標(biāo)率低。因此，重癥患者在應(yīng)用替考拉寧抗感染治療時，需要監(jiān)測Cmin并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進行個體化用藥[7]。

Li等[8]的研究結(jié)果表明，替考拉寧的最佳負荷劑量方案可以迅速達到目標(biāo)Cmin，對中國重癥患者具有良好的臨床療效和較低的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，按替考拉寧常規(guī)重癥給藥方法給藥后，Cmin個體差異較大，31.34%患者無法達到我國推薦的最低有效濃度(≥10 μg/mL)，47.76%的患者無法達到有效治療濃度。本研究顯示，隨著Cmin的升高，臨床有效率呈上升趨勢，但各組間的治愈率及顯效率差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。28 d生存曲線分析結(jié)果顯示，Cmin達標(biāo)組死亡率低于未達標(biāo)組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能是本研究樣本量較小，且入組患者多為重癥患者，年齡大，基礎(chǔ)病及并發(fā)癥多，病情復(fù)雜，需在未來的研究中擴大樣本量并細化納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究也提示，在重癥患者應(yīng)用替考拉寧時，需注意Cmin不達標(biāo)情況，僅替考拉寧Cmin難以成為影響預(yù)后的獨立因素。

替考拉寧常見的不良反應(yīng)為藥物熱、皮疹、耳毒性、肝腎損傷、血小板減少等，其發(fā)生率與Cmin水平相關(guān)，多發(fā)生在高于常規(guī)用藥劑量或用藥周期較長的患者[9]。本研究結(jié)果顯示，使用替考拉寧治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.43%，僅1例發(fā)生血小板減少，且隨著Cmin升高，肝損傷的發(fā)生率呈上升趨勢，證實替考拉寧的Cmin與不良反應(yīng)呈正相關(guān)，提示在臨床應(yīng)用過程中需注意監(jiān)測Cmin及不良反應(yīng)發(fā)生情況，實現(xiàn)精準(zhǔn)個體化治療。

既往研究表明，替考拉寧的Cmin受給藥劑量、人口學(xué)特征、病理生理狀態(tài)、低蛋白血癥等諸多因素的影響[1]。Matthews等[10]對替考拉寧不同維持劑量對嚴重感染患者Cmin影響的回顧性分析結(jié)果表明，增加藥物劑量更容易達到有效血藥濃度。新生兒和兒童對替考拉寧的體內(nèi)處置過程與成人有顯著差異[11]。Zhao等[12]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量和肌酐清除率是顯著影響替考拉寧在體內(nèi)清除率的因素。高蛋白結(jié)合率(90%～95%)是替考拉寧的一個重要藥動學(xué)特點，蛋白結(jié)合率下降會引起藥物清除率改變，從而導(dǎo)致替考拉寧藥動學(xué)變異性增加。Yano等[13]證明，血清白蛋白濃度是替考拉寧藥動學(xué)變異性的重要決定因素。Wang等[2]發(fā)現(xiàn)，MRSA感染患者體內(nèi)高水平的C反應(yīng)蛋白與替考拉寧治療的不良結(jié)局是相關(guān)的。而本研究的多重線性回歸分析結(jié)果顯示，負荷劑量、維持劑量、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、APACHE Ⅱ評分、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、血肌酐、肌酐清除率對替考拉寧Cmin的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義，這與既往的研究結(jié)果不同，主要原因可能是本研究樣本量偏小，且各項檢測指標(biāo)易受高齡、病種及病情的影響，難以評定與替考拉寧Cmin的相關(guān)性。

本研究為回顧性研究，替考拉寧負荷劑量及維持劑量未統(tǒng)一及分組，同時納入病種多、病情復(fù)雜，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。在今后的研究中，將擴大樣本量，進行多中心前瞻性的研究，從而進一步證實結(jié)果的準(zhǔn)確性。