邱勁軍，朱鵬，曾啟昂，李鳳艷

（深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院，南方醫(yī)科大學(xué)附屬坪山總醫(yī)院，廣東 深圳）

0 引言

胃癌(gastric cancer， GC)是消化道常見的惡性腫瘤之一，是世界第四大常見惡性腫瘤，每年大約有70萬人死于胃癌。我國是胃癌高發(fā)國家，每年新增大約40萬胃癌患者（約占全世界胃癌發(fā)病人數(shù)的1/3），且呈年輕化趨勢(shì)[1-2]。胃癌早期癥狀多缺乏特異性，I期僅有10%的檢出率[3]。多數(shù)胃癌患者被確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期或伴有淋巴、血液轉(zhuǎn)移，其五年生存率低至1/5[4]。胃鏡檢查是診斷胃癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因患者不適反應(yīng)多，依從性差，限制了其作為胃癌篩查的應(yīng)用。上消化道鋇餐透視、CT和磁共振等影像學(xué)檢查已廣泛應(yīng)用于胃癌診斷，但早期胃癌和癌前病變的影像學(xué)表現(xiàn)常缺乏特異性，故影像學(xué)檢查在發(fā)現(xiàn)早期胃癌及微小病灶方面有一定的局限性。而傳統(tǒng)的抗原類腫瘤標(biāo)記物多在胃癌晚期才明顯升高，且其陽性率低于40%[5]。這些傳統(tǒng)的技術(shù)不利于腫瘤的早期診斷，臨床上仍然缺乏有效的胃癌早期預(yù)警診斷方法。

胃癌的發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)因素，病程復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。較多研究表明胃癌的發(fā)生和發(fā)展涉及基因功能的異常改變，而基因功能的改變可能與基因堿基突變和表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)。這些改變會(huì)引起抑癌基因和原癌基因活性與功能的改變，從而導(dǎo)致胃癌的發(fā)生和發(fā)展。多數(shù)胃癌患者因發(fā)現(xiàn)晚而已經(jīng)失去最佳治療時(shí)機(jī)。如果臨床上能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期胃癌患者，并判斷其危險(xiǎn)程度，憑借目前的醫(yī)療技術(shù)可以有效地提高患者的生存率。因此，進(jìn)一步了解胃癌的遺傳學(xué)分子機(jī)制，對(duì)提高胃癌的早期篩查和診斷有著十分積極的意義。目前，胃癌發(fā)病的分子機(jī)制中研究得較多的是DNA甲基化、錯(cuò)配修復(fù)基因等[6]，這些研究基本都是針對(duì)單個(gè)基因的檢測(cè)。近年來，基因組的三維空間構(gòu)象和功能逐漸成為基因組學(xué)研究的新熱點(diǎn)[3]。傳統(tǒng)的DNA測(cè)序技術(shù)通常會(huì)將基因的表達(dá)形式描述成線性，實(shí)際上，基因除了成線性排列外，基因的兩側(cè)可能會(huì)互相成線性，非常接近三維立體的形式。染色體構(gòu)象捕獲（Chromosome Conformation Capture,3C），是一種研究細(xì)胞核的實(shí)驗(yàn)方法，通過高通量測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)方法，深入分析整個(gè)染色質(zhì)DNA在空間位置上的關(guān)系。本文從細(xì)胞染色質(zhì)三維構(gòu)象角度，探討其與胃癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)展望了細(xì)胞染色質(zhì)三維構(gòu)象等表觀遺傳圖譜在胃癌臨床診治中的應(yīng)用前景。

1 胃癌分子機(jī)制的研究現(xiàn)狀

多年來，人們通過系統(tǒng)研究腫瘤基因組發(fā)現(xiàn)，癌癥是由細(xì)胞不受控制的生長和擴(kuò)散而引起的一大類惡性疾病，其特征是基因組的各種突變，其中包括點(diǎn)突變、小插入/缺失、染色體重排、拷貝數(shù)變異。癌癥基因組圖譜(TCGA)描述了許多類型癌癥的點(diǎn)突變和結(jié)構(gòu)變異[6]。常見的突變基因包括TP53、KRAS和PIK3CA。

這些基因與主要的細(xì)胞增殖途徑相關(guān)，包括MAPK信號(hào)、PI(3)K信號(hào)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。后續(xù)也有研究表明，癌癥會(huì)發(fā)生表觀遺傳學(xué)的改變[7]。目前，胃癌的發(fā)病機(jī)制中研究得較多的是DNA甲基化、錯(cuò)配修復(fù)基因等分子機(jī)制，但仍舊未完全闡釋清楚胃癌的發(fā)病機(jī)制。越來越多研究報(bào)道，染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)在基因表達(dá)調(diào)控，細(xì)胞分化，以及疾病發(fā)生等過程中起著至關(guān)重要的作用。

（1）DNA甲基化

DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳，也是基因活性抑制的一個(gè)重要的機(jī)制，以s-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的一種反應(yīng)。DNA甲基化會(huì)抑制腫瘤基因被或沉默轉(zhuǎn)錄，在腫瘤的發(fā)生的早期階段就發(fā)揮著重要的作用[8]。隨著整體測(cè)序的完成，人們發(fā)現(xiàn)在很多腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子區(qū)存在著大量CpG島，提示DNA甲基化可能在腫瘤抑制基因失活方面發(fā)揮著重要作用。已有多個(gè)研究表明表觀遺傳學(xué)修飾在胃癌的發(fā)生過程中扮演著重要的角色。目前已有多個(gè)研究報(bào)道，DNA甲基化直接參與了胃癌腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程 ，提示DNA甲基化有可能參與了胃癌發(fā)生的整個(gè)過程[9，10]。谷胱甘肽過氧化物酶GPX3是GPX的一種重要的細(xì)胞亞型，GPX3基因啟動(dòng)子CpG島的高甲基化可使GPX3的蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致體內(nèi)過氧化物含量增多，參與胃癌的發(fā)病[11]?，F(xiàn)已確認(rèn)EBV感染與胃癌發(fā)生密切相關(guān)，初步研究證實(shí)EBV感染可誘導(dǎo)相關(guān)抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)呈高甲基化狀態(tài)，這是EBV引起腫瘤抑制基因功能失活的重要機(jī)制之一[12]，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。有研究分析胃癌組織發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中3號(hào)染色體短臂(3p)抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島呈高度甲基化。這些發(fā)現(xiàn)可能為胃癌的早期診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面提供重要幫助。

（2）錯(cuò)配修復(fù)基因系統(tǒng)

錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MR)系統(tǒng)屬于一種DNA復(fù)制后的修復(fù)系統(tǒng)，由一系列保守基因組成，具有修復(fù)錯(cuò)配DNA堿基、增強(qiáng)DNA復(fù)制準(zhǔn)確性、維持基因組穩(wěn)定性、降低自發(fā)突變的功能。它的缺陷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而對(duì)腫瘤易感。[13-15]。DNA錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)是保證基因組相對(duì)穩(wěn)定的重要組成部分，由一系列特異性修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配的MMR基因調(diào)控的酶分子組成，在保持遺傳物質(zhì)的完整性方面起重要作用。細(xì)胞一旦出現(xiàn)MMR功能缺陷，就會(huì)引起基因突變的累積，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。錯(cuò)配修復(fù)基因hMLHl能識(shí)別多種基因的突變并加以修復(fù)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)突變基因積累時(shí)，hMLHl蛋白表達(dá)上調(diào)，這可能是由于基因突變?cè)诎┡责つど掀ぜ?xì)胞有所積累的結(jié)果[14]。胃癌旁黏膜上皮出現(xiàn)hMLHl蛋白核表達(dá)增高，提示具有該蛋白高表達(dá)的胃黏膜上皮細(xì)胞可能是易發(fā)生癌變細(xì)胞。胃黏膜上皮細(xì)胞核hMLHl蛋白的表達(dá)顯著高，可能是胃癌發(fā)生的前兆，該蛋白在細(xì)胞核和細(xì)胞漿同時(shí)出現(xiàn)可能是胃癌發(fā)生的標(biāo)志[15]。檢測(cè)胃黏膜細(xì)胞核hMLHl蛋白的表達(dá)可能有助于臨床預(yù)警胃癌的發(fā)生及判定胃癌的高危人群。

（3）遺傳與表觀遺傳失調(diào)對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響

在染色質(zhì)組成完整的情況下，非編碼基因的遺傳或表觀遺傳失調(diào)可以對(duì)染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。尤其是，轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的序列或表觀遺傳環(huán)境的變化可能改變?nèi)旧|(zhì)的交互作用，這能深遠(yuǎn)影響到基因的表達(dá)和細(xì)胞身份的表達(dá)。全基因組多態(tài)性關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)，相隔甚遠(yuǎn)的調(diào)控元件之間也能發(fā)生一種很強(qiáng)的相互作用[16]。后續(xù)有研究關(guān)聯(lián)了這些疾病相關(guān)的非基因區(qū)域的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域存在的調(diào)控因子參與染色質(zhì)的形成和成環(huán)[17,18]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的某一特定基因亞型存在CCCTC結(jié)合因子（CCCTC-binding factor，CTCF）結(jié)合位點(diǎn)突變優(yōu)勢(shì)[19]。而且，這些CTCF結(jié)合位點(diǎn)突變與一種已被證實(shí)的癌癥突變信號(hào)AT＞GC突變高度相關(guān)，并且這種信號(hào)富集在CTCF保守序列的特定位置上[20]。在大樣本中CTCF結(jié)合位點(diǎn)突變呈單峰分布，類似地，小樣本中的大多數(shù)突變發(fā)生在CTCF結(jié)合位點(diǎn)上[21]。在一個(gè)全基因組研究中，CTCF結(jié)合位點(diǎn)被耦合到延遲復(fù)制定時(shí)域，并且已有研究報(bào)道這些CTCF/粘連蛋白結(jié)合位點(diǎn)不是被主導(dǎo)DNA多聚酶復(fù)制而是有另外的非典型多聚酶復(fù)制的[22]。綜上所述，這些結(jié)果提示部分CRC患者在修復(fù)CTCF結(jié)合位點(diǎn)突變方面可能存在全局性缺陷。而且，這種突變特征并不是CRC獨(dú)有的，在其他多種癌癥類型中也觀察到了。

CTCF結(jié)合模式也會(huì)受到其結(jié)合位點(diǎn)表觀遺傳修飾的影響。CTCF保守結(jié)合序列的DNA甲基化已被證明可以控制細(xì)胞類型特異CTCF結(jié)合，說明CTCF結(jié)合可以通過可逆的表觀遺傳改變來調(diào)節(jié)[23]。因?yàn)镈NA甲基化的破壞是多種癌癥的標(biāo)志，DNA甲基化的改變可能直接或間接影響CTCF的結(jié)合。一項(xiàng)關(guān)于IDH突變型膠質(zhì)瘤的研究發(fā)現(xiàn)，CTCF結(jié)合位點(diǎn)的高甲基化與重要結(jié)構(gòu)域邊界的溶解和強(qiáng)致癌基因的異常表達(dá)有關(guān)[24]。以上研究表明，DNA甲基化的改變是癌癥中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)被破壞的一種潛在機(jī)制。所以，表觀遺傳學(xué)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以及基因突變對(duì)細(xì)胞基本生命活動(dòng)都具有重要影響，也可能是誘導(dǎo)癌癥等疾病的關(guān)鍵因素。

2 染色質(zhì)DNA構(gòu)象的研究

DNA測(cè)序技術(shù)是分子生物學(xué)研究中最常用的技術(shù)，它的出現(xiàn)極大地推動(dòng)了生物學(xué)的發(fā)展。自從1953年Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后，人類就開始了對(duì)DNA序列的探索，在世界各地掀起了DNA測(cè)序技術(shù)的熱潮[25]。1977年Maxam和Gilbert[26]報(bào)道了通過化學(xué)降解測(cè)定DNA序列的方法。同一時(shí)期， Sanger[27]發(fā)明了雙脫氧鏈終止法。20世紀(jì)90年代初，熒光自動(dòng)測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)將DNA測(cè)序帶入自動(dòng)化測(cè)序的時(shí)代。這些技術(shù)統(tǒng)稱為第一代DNA測(cè)序技術(shù)。最近幾年發(fā)展起來的第二代DNA測(cè)序技術(shù)則使得DNA測(cè)序進(jìn)入了高通量、低成本的時(shí)代。目前，基于單分子讀取技術(shù)的第三代測(cè)序技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，該技術(shù)測(cè)定DNA序列更快，并有望進(jìn)一步降低測(cè)序成本，推進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域生物學(xué)研究。

然而，即使解碼了幾乎所有的遺傳信息，人們認(rèn)識(shí)到線性的DNA序列尚不能去解釋整個(gè)基因組是如何指導(dǎo)復(fù)雜生命過程完成的。實(shí)際上，編碼在DNA序列上的遺傳信息的表達(dá)很大程度上依賴于其所處的染色質(zhì)環(huán)境——染色體空間結(jié)構(gòu)?？茖W(xué)家們?cè)俅螌⒀芯糠较蜣D(zhuǎn)到最初的染色體結(jié)構(gòu)研究，試圖結(jié)合宏觀水平（基因組空間結(jié)構(gòu)）去理解微觀水平上基因功能。大量證據(jù)表明基因組三維空間結(jié)構(gòu)及其變換具有一定的規(guī)律性，并且與細(xì)胞核一些基礎(chǔ)功能(如基因轉(zhuǎn)錄、基因復(fù)制、基因易位等)密切相關(guān)[28-30]，深入理解基因組三維空間結(jié)構(gòu)信息對(duì)于認(rèn)識(shí)基因表達(dá)調(diào)控具有重要的意義?；蚪M的空間結(jié)構(gòu)是由染色體內(nèi)和染色體間錯(cuò)綜復(fù)雜的交互形成并由細(xì)胞核內(nèi)部元件介導(dǎo)，參與這一過程核內(nèi)部調(diào)控元件包括轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制工廠、多家族蛋白體以及核纖層的交聯(lián)等。

在過去的幾十年里，一系列分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得人們能夠更加深入地去認(rèn)識(shí)基因組的3D結(jié)構(gòu)，這些技術(shù)包括熒光原位雜交(FISH)和染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（3C）及其衍生技術(shù)。傳統(tǒng)測(cè)序是基于核苷酸的一維排列不同，而3C及其衍生技術(shù)測(cè)序是基于染色質(zhì)的三維構(gòu)象，如圖1所示。近些年來，結(jié)合3C技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)，再加上新的數(shù)據(jù)分析方法，能夠在全基因組范圍內(nèi)捕獲不同基因座之間的空間交互，揭示基因組空間結(jié)構(gòu)的規(guī)律性及其與基因調(diào)控之間的關(guān)系。然后，基于這些高通量交互數(shù)據(jù)，進(jìn)一步采用數(shù)學(xué)建模方法，極大拓展了我們對(duì)基因組空間結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。Duan等人[31]首次預(yù)測(cè)了釀酒酵母基因組的空間三維結(jié)構(gòu)，揭示酵母基因組也具有層次化結(jié)構(gòu)。Bau等人[32]通過對(duì)人類第16條染色體中包含alpha-globin的基因域進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該基因域也具有球形結(jié)構(gòu)：活化基因在空間會(huì)聚集在球形中央，而非活化基因則零散地分布各個(gè)基因環(huán)(gene loop)上。Erceg等[33]利用Hi-C技術(shù)通過測(cè)量人類正常淋巴細(xì)胞染色體中基因座空間交互信息，證實(shí)了染色體地域(chromosome territories，CTs)的存在。此外，他們還發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞基因組在空間結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)出開合和閉合兩種相互隔離的構(gòu)象區(qū)域。進(jìn)一步，他們還通過生物物理模型預(yù)測(cè)這個(gè)基因組在空間上具有一種分形的三維結(jié)構(gòu)。

圖1 左邊為傳統(tǒng)DNA測(cè)試，右圖為3C技術(shù)測(cè)序

通過探究基因組的空間三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)染色體空間結(jié)構(gòu)和基因共表達(dá)之間具有十分重要的聯(lián)系。這些實(shí)驗(yàn)及計(jì)算結(jié)果對(duì)揭示基因組空間層次結(jié)構(gòu)起到了重要作用，但是它們無法確定究竟是何種基因相互結(jié)合在一起，空間結(jié)構(gòu)又是如何對(duì)基因?qū)嵤┚唧w調(diào)控的。Bellush等人[34]使用新技術(shù)對(duì)人類基因組中的特定調(diào)控因子，雌激素a受體的空間交互信息進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的結(jié)合位點(diǎn)都通過遠(yuǎn)程的染色體空間交互而聚集在一起。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，這些聚集在一起的基因比其它基因具有更高的表達(dá)水平，證明了基因組空間三維結(jié)構(gòu)與基因調(diào)控之間具有直接的關(guān)聯(lián)。

基于高通量染色質(zhì)交互數(shù)據(jù)，通過層層剖析，從分子水平層面初步揭開染色體復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)隱藏的特性：短程基因座交互數(shù)量龐大，形成初級(jí)環(huán)化過程；遠(yuǎn)程基因座交互，如增強(qiáng)子和啟動(dòng)子、啟動(dòng)子和啟動(dòng)子之間的交互，將不同的短程環(huán)連接一起，形成高級(jí)環(huán)化過程（A類和B類結(jié)構(gòu)域）；最后，少量的超遠(yuǎn)程基因座交互將不同層次的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)一步結(jié)合在一起，形成更高層次的復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)，如圖2所示。這些研究為更加深入地理解基因組三維空間特征，尋找易感基因[35-37]。

圖2 細(xì)胞核空間結(jié)構(gòu)Hi-C測(cè)序原理示意圖

3 染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致癌癥

雖然近幾十年來，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于癌癥中的基因組序列如何發(fā)生突變，但我們對(duì)基因組三維結(jié)構(gòu)在癌癥發(fā)展中的作用知之甚少。 近年來，多項(xiàng)研究對(duì)乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤以及多種血液癌癥的基因組三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析[38-45]。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥中基因組在A/B結(jié)構(gòu)域切換、TADs和染色質(zhì)相互作用等三維結(jié)構(gòu)上發(fā)生了改變[46]。（1）染色質(zhì)中發(fā)生A/B結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)換失調(diào)。在乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中，多達(dá)20%的基因組區(qū)域存在結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)換(由A到B，反之亦然)[38,41-45]。正常乳腺上皮細(xì)胞(MCF-10A)和乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞系的Hi-C分析顯示，癌細(xì)胞中基因組的三維結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞中存在明顯差異[38]。與正常細(xì)胞相比，乳腺癌中大約12%的基因組區(qū)域有A/B結(jié)構(gòu)域切換。 此外，從A結(jié)構(gòu)域到B結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)換與基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)，而結(jié)構(gòu)域的切換改變方向則會(huì)引起基因表達(dá)上調(diào)?？紤]到染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域的映射算法，這種結(jié)構(gòu)域切換更可能反映了癌細(xì)胞中基因表達(dá)的變化，而不是在癌癥發(fā)展中起著致病作用[39]。（2）TADs數(shù)量和邊界發(fā)生改變。在TADs水平看，雖然不同的癌癥類型的變化特征各不相同，但健康細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的差別特別明顯。據(jù)研究報(bào)道，乳腺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等類型的癌癥的TAD邊界發(fā)生了變化，通常伴有相應(yīng)的TAD數(shù)量的增加和大小的減小。對(duì)于健康細(xì)胞和癌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中TADs數(shù)量的增加程度可能有很大差異[38,40,42]。與正常的B細(xì)胞相比，多發(fā)性骨髓瘤中TADs的數(shù)量增加了25%，而前列腺癌細(xì)胞系中TADs的數(shù)量是正常前列腺上皮細(xì)胞的2-3倍。Taberlay等[42]人發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中，基因組三維結(jié)構(gòu)是處于無組織狀態(tài)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞比正常細(xì)胞有更多的TAD邊界和更小的平均TAD長度，而且許多癌癥特異性區(qū)域的邊界出現(xiàn)在拷貝數(shù)變異的區(qū)域。此外，長程染色質(zhì)相互作用的變化與表觀遺傳修飾和基因表達(dá)的變化一致。膠質(zhì)瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病TAD界限的減弱和/或消失更為典型[41]。Wu等[44]人通過整合Hi-C、全基因組測(cè)序(whole genome sequencing, WGS)和RNA-seq數(shù)據(jù)來比較多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和正常B細(xì)胞也有類似的發(fā)現(xiàn)。對(duì)于膠質(zhì)瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等類型的癌癥，TAD界限的減弱和/或消失更為典型。B細(xì)胞淋巴瘤中TADs的數(shù)量和結(jié)構(gòu)無明顯差異[41,45]。（3）染色質(zhì)的相互作用異常。在乳腺癌細(xì)胞中，16號(hào)染色體與22號(hào)染色體等小而富含基因的染色體之間的相互作用頻率低于正常細(xì)胞。染色體內(nèi)的相互作用也不同：正常細(xì)胞中端粒和亞端粒區(qū)域的相互作用比乳腺癌細(xì)胞中更頻繁[44,46]。

4 應(yīng)用前景

目前，胃癌已經(jīng)成為我國城市居民死亡的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國該病發(fā)病率在20年間升高近50%，而近80%的胃癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期，且生存率極低[4]。如何早期發(fā)現(xiàn)胃癌，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的關(guān)注重點(diǎn)。與國際水平相比，國內(nèi)一些大型醫(yī)院的設(shè)備和診治水平已經(jīng)接近或達(dá)到發(fā)達(dá)國家水平，但對(duì)胃癌防控的能力嚴(yán)重不足，缺乏胃癌的早期診斷技術(shù)。最新研究報(bào)道40%胃癌患者是可以通過預(yù)防而不得癌癥的，40%患者可以通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療而治愈，20%患者可以帶癌生存，這充分說明了癌癥早發(fā)現(xiàn)早診斷的必要性和重要性[47]。但目前的檢測(cè)手段存在有創(chuàng)性，不利于胃癌早期診斷，難以大規(guī)模人群普查，可見，實(shí)現(xiàn)胃癌早期無創(chuàng)檢測(cè)是亟需解決的重大科學(xué)問題。新一代DNA測(cè)序技術(shù)是高通量特性進(jìn)行測(cè)序分析，能夠發(fā)現(xiàn)血漿中微小的游離DNA變化，同時(shí)結(jié)合生物信息分析技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胃癌早期診斷、個(gè)性化治療和治療預(yù)后的監(jiān)測(cè)。因此，利用高通量測(cè)序方法，將胃癌基因組三維結(jié)構(gòu)圖繪制出來，比較正常組織與胃癌患者組織基因組的三維結(jié)構(gòu)，定位胃癌組織中基因組結(jié)構(gòu)的變化，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，找到所有致癌和抑癌基因的微小變異，了解胃癌癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，為胃癌的診斷、治療奠定基礎(chǔ)。建立該研究技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)出實(shí)體胃癌及血液系統(tǒng)胃癌的早期診斷和治療監(jiān)測(cè)試劑盒，構(gòu)建自動(dòng)化生物信息學(xué)分析平臺(tái)，將有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌早期診斷、個(gè)性化治療、治療預(yù)后的監(jiān)測(cè)。