顧雯艷, 王 蠡, 馬彩毓, 丁純蕾, 錢風(fēng)華, 趙 雷

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科, 上海, 200437;2. 上海永慈康復(fù)醫(yī)院 外科, 上海, 201106)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是 ICU危重癥患者行機(jī)械通氣時(shí)常見的并發(fā)癥，也是最常見的醫(yī)院獲得性感染之一[1], VAP患者肺泡上皮細(xì)胞在異常機(jī)械力刺激下，激活肺泡巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞導(dǎo)致炎性因子大量釋放，從而介導(dǎo)失控的“瀑布式”炎癥反應(yīng)[2], 且VAP患者常存在嚴(yán)重腸道菌群紊亂，腸源性內(nèi)毒素釋放，通過動(dòng)脈、靜脈、淋巴叢、直腸壁滲透入血，可刺激或誘發(fā)炎癥因子釋放，加重患者病情，對(duì)預(yù)后造成嚴(yán)重影響，患者病死率為20%～70%[3]。VAP可歸屬于中醫(yī)學(xué)風(fēng)溫肺熱病、咳嗽等范疇，其中痰熱壅肺證是VAP患者中最常見的證型，“熱毒壅盛，痰瘀阻肺”是其病理變化。經(jīng)方升降散具有宣熱降逆、排毒化瘀功效，本研究探討升降散保留灌腸法輔助治療痰熱壅肺型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎對(duì)患者中醫(yī)證候積分、療效及相關(guān)炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年2月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院綜合重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)被確診為痰熱壅肺型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的62例患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為接受機(jī)械通氣的患者治療48 h后胸部X線影像可見新發(fā)生的或進(jìn)展性的浸潤陰影，除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病[4], 同時(shí)滿足下述至少2項(xiàng): ① 體溫>38 ℃ 或<36 ℃; ② 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L; ③ 氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 癥見咳嗽氣促，痰多質(zhì)厚或稠黃，咳喘憋氣，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)等，辨證屬痰熱郁肺證[5]。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合VAP痰熱郁肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn); 年齡18～85周歲; 簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): 生命體征不穩(wěn)定及各種類型休克患者; 合并嚴(yán)重肝、腎功能衰竭及造血系統(tǒng)疾病者; 既往有免疫性疾病病史或近期使用免疫抑制劑者; 妊娠期或哺乳期患者; 有精神障礙的患者。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，用藥前均獲得患者家屬知情同意。治療組30例，男18例，女12例，年齡62～96歲，平均(80.97±1.75)歲，合并高血壓22例、糖尿病12例、慢性支氣管炎16例、冠心病14例，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分為(16.73±0.39)分; 對(duì)照組32例，男21例，女11例，年齡42～99歲，平均(76.66±2.34)歲，合并高血壓病24例、糖尿病16例、慢性支氣管炎18例、冠心病18例, APACHE Ⅱ評(píng)分為(17.34±0.37)分。2組患者性別、年齡、合并疾病和APACHE Ⅱ評(píng)分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組早期使用足量廣譜抗生素控制感染，待細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果明確后選擇窄譜抗生素行針對(duì)性治療，同時(shí)加強(qiáng)化痰、解痙、平喘、預(yù)防血栓、營養(yǎng)支持及對(duì)癥治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑升降散，藥物組成為僵蠶6 g、蟬蛻3 g、姜黃3 g、制大黃 12 g, 濃煎取藥汁200 mL, 每次100 mL加滅菌注射用水至200 mL, 溫度39～41 ℃, 調(diào)勻藥液，保留灌腸, 2次/d, 連續(xù)療程為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

① 觀察2組患者治療前與治療7 d后的降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-2R(IL-2R)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)水平。② 記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。③ 觀察2組患者治療前與治療7 d后的中醫(yī)證候積分[7]: 風(fēng)溫肺熱病痰熱壅肺型呈現(xiàn)為熱盛煩渴，咳嗽喘促胸膺痛，咯黃黏痰或帶血絲痰，舌質(zhì)紅、苔厚黃或厚膩、脈滑數(shù)等，依據(jù)患者臨床癥狀按照沒有(無癥狀或經(jīng)查體或輔助檢查后癥狀好轉(zhuǎn))、輕度(熱盛煩渴，咳嗽喘促胸膺痛，咯黃黏痰或帶血，舌質(zhì)紅苔厚黃或厚膩、脈滑數(shù)證候較輕，偶然出現(xiàn)，不影響患者日常工作及基本自理的生活)、中度(熱盛煩渴，咳嗽喘促胸膺痛，咯黃黏痰或帶血，舌質(zhì)紅、苔厚黃或厚膩、脈滑數(shù)證候明顯，中醫(yī)證候的變化有時(shí)輕有時(shí)重，已影響到患者生活和工作的正常進(jìn)行)、重度(上述證候明顯，病情多較重，持續(xù)出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙日常工作和生活，甚至威脅生命安全)分別計(jì)0、1、2、3分。④ 療效判定標(biāo)準(zhǔn): 治療效果包括痊愈、好轉(zhuǎn)和無效[6]。痊愈，指患者的臨床癥狀、體征大部分消失，胸片檢查結(jié)果顯示肺部陰影大部分消失，呼吸道、分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)基本恢復(fù)正常; 好轉(zhuǎn)，指患者的臨床癥狀、體征部分消失，胸片檢查結(jié)果顯示肺部陰影部分消失，呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果為陽性或陰性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降; 無效，指患者的臨床癥狀、體征無明顯改善，胸片檢查結(jié)果顯示肺部陰影無明顯變化，呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果為陽性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后相關(guān)炎癥因子水平比較

治療前, 2組患者的CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組患者的CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治療前, IL-10水平高于治療前，且治療組CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平低于對(duì)照組, IL-10水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后相關(guān)炎癥因子水平比較

CRP: C反應(yīng)蛋白; PCT: 降鈣素原; IL-1β: 白介素-1β; IL-2R: 白介素-2R; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; IL-6: 白介素-6;IL-8: 白介素-8; IL-10: 白介素-10。與治療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對(duì)照組比較, #P<0.05, ##P<0.01。

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前, 2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05); 治療后, 2組中醫(yī)證候積分均低于治療前，且治療組的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 臨床療效比較

治療組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者臨床療效比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.4 灌腸不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療組灌腸治療前有糞隱血陽性患者5例，弱陽性患者1例，陰性患者24例，灌腸后7 d, 糞隱血陽性患者3例，弱陽性患者1例, 1例陽性患者轉(zhuǎn)陰，均未出現(xiàn)肝、腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討 論

VAP屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”“肺炎咳嗽”“肺脹”“肺癰”等范疇，主要發(fā)病機(jī)制為外邪襲表，邪熱入里，煉液成痰，痰熱壅肺，肺失清肅，氣機(jī)升降失常。升降散選自清朝《傷寒瘟疫條辨》，由僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃組成，寒溫并用、升清降濁、表里雙解，具有宣熱降逆、排毒化瘀功效，可使邪去正存、陰陽平衡。本研究結(jié)果顯示，升降散改善了VAP患者的中醫(yī)證候，且療效顯著優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療的VAP患者。

多種炎癥因子參與VAP感染的過程，炎性應(yīng)激狀態(tài)指標(biāo)的特異性較高，生物標(biāo)志物如CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-α等可客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)生理、病理狀態(tài)或當(dāng)前機(jī)體所處的生物學(xué)狀態(tài)，為疾病鑒定、早期診斷、預(yù)防、治療等提供重要依據(jù)[7]。IL-6、IL-10、TNF-α是巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在組織損傷和炎癥中分泌的主要促炎細(xì)胞因子，是宿主對(duì)感染和各種自身免疫性疾病反應(yīng)的重要中介物質(zhì)[8]。當(dāng)機(jī)體受到病原微生物侵襲時(shí)，機(jī)體會(huì)立刻通過一系列免疫反應(yīng)對(duì)抗外源致病菌的入侵，這也是血清相關(guān)炎性指標(biāo)產(chǎn)生的病理生理基礎(chǔ)[9]。一方面，機(jī)體分泌大量IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)清除病原微生物; 另一方面，機(jī)體通過釋放IL-10平衡炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸[10]。藥理研究[11-13]證實(shí)，升降散各組分對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、真菌和病毒等病原體有一定抑制作用，并能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，抑制非特異性免疫和細(xì)胞免疫作用，降低患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子和內(nèi)毒素水平，保護(hù)胃腸道黏膜。本研究中，加用升降散治療的治療組患者CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平低于對(duì)照組, IL-10水平高于對(duì)照組，表明升降散能有效抑制VAP患者的炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，并具有改善中醫(yī)證候的作用。

中醫(yī)灌腸法是由中醫(yī)導(dǎo)法逐步發(fā)展演變而來的經(jīng)典治法之一，因其適用性廣泛，不良反應(yīng)少，能避過肝臟首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，常被應(yīng)用于肝性腦病、腦血管意外、重癥急性胰腺炎、急性腸梗阻等急危重癥的治療中。臨床研究[14-15]表明，腸道具備一定的吸收和內(nèi)分泌功能，藥物一方面可通過人體的中、下直腸靜脈途徑吸收進(jìn)入血液循環(huán)而最后匯入下腔靜脈，另一方面可通過人體腸道系統(tǒng)中的直腸靜脈吸收通過血液循環(huán)而進(jìn)入肝臟，兩者最終均進(jìn)入體循環(huán)。主要存在于腸道淋巴組織中的輔助性T細(xì)胞(Th)3，可以分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，TGF-β可下調(diào)Th1、Th2功能，Th1下調(diào)可減少IL-2分泌，Th2下調(diào)可減少IL-6、IL-8分泌[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]結(jié)果表明，升降散能通過CD4+、CD8+調(diào)節(jié)阻止Th1/Th2 和Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡，降低人體外周血清中的IL-6、TNF-α、IL-2、IL-8炎癥因子水平，阻斷炎癥反應(yīng)的發(fā)展。本研究中，升降散灌腸組IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平較對(duì)照組顯著降低，機(jī)制可能在于升降散灌腸后一部分經(jīng)機(jī)體內(nèi)的中、下直腸靜脈吸收，匯入下腔靜脈，最終進(jìn)入體循環(huán)，并通過CD4+、CD8+調(diào)節(jié)Th1/Th2的轉(zhuǎn)化，使人體外周血清中的部分炎癥介質(zhì)水平降低，另一部分經(jīng)直腸壁及淋巴叢直接吸收，刺激直腸淋巴叢分泌Th細(xì)胞，下調(diào)了相關(guān)炎癥介質(zhì)，兩者共同減輕了機(jī)體炎癥反應(yīng)。

綜上所述，升降散保留灌腸法聯(lián)合西醫(yī)治療能降低痰熱壅肺型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者CRP、PCT、IL-1β、IL-2R、TNF-α、IL-6、IL-8水平，升高IL-10水平，并降低中醫(yī)證候評(píng)分，提高療效。