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        組蛋白去乙?;?表達與惡性腫瘤預后相關性的Meta分析

        2020-03-12 08:06:28付洋孔垂?jié)?/span>
        臨床外科雜志 2020年1期
        關鍵詞:生存期異質性效應

        付洋 孔垂?jié)?/p>

        組蛋白去乙酰化酶9(histone deacetylase 9,HDAC9)屬于組蛋白去乙?;讣易澧騛亞型,穿梭于細胞核和細胞質之間,是重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。在體內(nèi),HDAC9通過去除組蛋白或非組蛋白結構中的乙?;?,使其轉錄活性降低,同時HDAC9的N末端可結合多種轉錄因子,形成大分子蛋白質復合物調(diào)節(jié)細胞功能[1-3]。有研究證實,HDAC9異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關系,但在不同的腫瘤中HDAC9的表達和功能可能相反,從而造成不同的預后結局。本研究利用Meta分析對國內(nèi)外的研究成果進行匯總,評估HDAC9的表達與惡性腫瘤預后之間的相關性。

        材料與方法

        一、文獻來源與檢索策略

        計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,搜集HDAC9與惡性腫瘤以及預后相關所有公開發(fā)表的病例對照研究,并以文獻回溯法為輔助,檢索年限均為建庫至2019年3月。英文檢索詞為:histone deacetylase 9、HDAC9、neoplasm、tumor、cancer和carcinoma;中文檢索詞包括組蛋白去乙?;?、腫瘤和癌癥。

        二、納入標準

        公開發(fā)表的HDAC9與惡性腫瘤之間相關性的病例對照研究;通過聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)或免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)檢測HDAC9的表達量,并將研究對象分為高表達組與低表達組;具有HDAC9表達和預后生存結果之間的分析。

        三、排除標準

        文章為綜述、病例報告或會議摘要;與惡性腫瘤無關的HDAC9研究;動物模型或細胞的研究;全文無法獲取。

        四、數(shù)據(jù)提取

        兩位研究人員獨立提取符合納入標準文獻中的數(shù)據(jù),包括以下信息:第一作者姓名,出版年份,臨界值,國家,樣本量,結局,隨訪時間,腫瘤類別和檢測方法。如果沒有提供HDAC9表達的分組臨界值,樣本中HDAC9表達的平均值被認為是分組臨界值。此外,如果文中無法直接提取結局指標的風險比(hazard ratio,HR),可通過Kaplan-Meier曲線利用Engauge Digitizer 4.1提取數(shù)據(jù)[4]。

        五、文獻質量評價

        利用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)量表進行文獻質量評價(http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)

        表1 納入文獻主要特征及結果

        注: BCP-ALL=急性B前體淋巴細胞白血??;ALL=急性淋巴細胞白血??;RT-PCR=反轉錄 PCR;qRT-PCR=實時熒光定量PCR ;OS=總生存期;PFS=無進展生存期;EFS=無事件生存期;mOS=中位總生存期

        六、統(tǒng)計學方法

        使用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。匯集HR、OR與相應的95%可信區(qū)間用來評估HDAC9表達與惡性腫瘤預后的相關性。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。研究之間異質性顯著采用隨機效應模型,否則采用固定效應模型。如納入文獻數(shù)目≥10篇,采用漏斗圖、Egger檢驗等進行發(fā)表偏倚檢測,如納入文獻數(shù)目<10篇,不進行發(fā)表偏倚檢測。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        結 果

        1.文獻基本情況:檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫共獲得2824篇文獻,剔除重復文獻19篇,通過對文獻題目及摘要進行篩選,排除2780篇文獻。在剩余25篇文獻中,其中16篇因滿足排除標準被排除,1篇因最終的效應量無法合并被排除,8篇文獻被納入Meta分析[5-12]。納入文獻信息見表1。

        2.HDAC9表達與惡性腫瘤病人性別相關性的Meta分析:對HDAC9表達與惡性腫瘤病人性別相關性進行分析,異質性檢驗I2=55%,應用隨機效應模型,結果表明男病人中HDAC9表達與女病人中HDAC9表達差異無統(tǒng)計學意義(OR 0.87,95%CI 0.22~3.40,P=0.84)。

        3.HDAC9表達與惡性腫瘤病人淋巴結轉移相關性的Meta分析:對HDAC9表達與惡性腫瘤病人淋巴結轉移相關性進行分析,異質性檢驗I2=0%,應用固定效應模型,結果表明,淋巴結轉移病人中HDAC9表達高于未轉移病人(OR 2.25,95%CI 1.18~4.29,P=0.01)。

        4.HDAC9表達與惡性腫瘤病人TNM分期相關性的Meta分析:對HDAC9表達與惡性腫瘤病人TNM分期相關性進行分析,異質性檢驗I2=66%,應用隨機效應模型,結果表明,TNM分期Ⅰ+Ⅱ期病人中HDAC9表達與Ⅲ+Ⅳ期病人中HDAC9表達差異無統(tǒng)計學意義(OR 0.55,95%CI 0.20~1.52,P=0.25)。

        5.HDAC9表達與惡性腫瘤病人總生存期(overall survival,OS)相關性的Meta分析:HDAC9表達與惡性腫瘤病人總生存期相關性進行分析見圖1,異質性檢驗I2=78%,應用隨機效應模型,結果表明,具有低HDAC9表達的惡性腫瘤病人比高HDAC9表達的病人具有更好的總生存期(HR 2.51,95%CI 1.11~5.66,P=0.03)。

        6、HDAC9表達與惡性腫瘤病人無進展生存期(progression-free survival,PFS)相關性的Meta分析:對HDAC9表達與惡性腫瘤病人PFS相關性進行分析見圖2。異質性檢驗I2=0%,應用固定效應模型,結果表明,HDAC9表達與惡性腫瘤病人PFS之間差異無統(tǒng)計學意義(HR 1.10,95%CI 0.97~1.26,P=0.14)。

        圖1 HDAC9表達與惡性腫瘤病人總生存期比較的Meta分析

        圖2 HDAC9與惡性腫瘤病人無進展生存期比較的Meta分析

        7.HDAC9表達與惡性腫瘤病人無事件生存期(event-free survival,EFS)相關性的Meta分析:對HDAC9表達與惡性腫瘤病人EFS相關性進行分析,異質性檢驗I2=63%,應用隨機效應模型,結果表明,具有低HDAC9表達的惡性腫瘤病人比高HDAC9表達的病人具有更好的EFS(HR 10.61,95%CI 1.26~86.90,P=0.03)。

        8.敏感性分析及發(fā)表偏倚:將各個研究逐步剔除進行敏感性分析,在HDAC9表達與惡性腫瘤病人性別相關性的Meta分析中,剔除Rastogi等[12]的研究后,異質性明顯降低(P=0.61,I2=0%),采用固定效應模型合并后差異無統(tǒng)計學意義(OR 0.49,95%CI 0.19~1.28,P = 0.15);在HDAC9表達與惡性腫瘤病人OS相關性的Meta分析中,剔除Zhou等[5]的研究后,異質性明顯降低(P=0.40,I2=0%),采用固定效應模型合并后結果仍有統(tǒng)計學意義(HR 3.23,95%CI 1.92~5.42,P<0.01);在HDAC9表達與惡性腫瘤病人TNM分期相關性的Meta分析中,剔除Rastogi等[12]的研究后,異質性明顯降低(P=0.61,I2=0%),采用固定效應模型合并后差異由無統(tǒng)計學意義變?yōu)橛薪y(tǒng)計學意義(OR 0.33,95%CI 0.17~0.64,P<0.01),說明該研究結果不穩(wěn)定,需要未來更多的研究結果進行合并。其余研究Meta分析結果未發(fā)生改變。

        因本研究納入文獻數(shù)目<10篇,不進行發(fā)表偏倚檢測。

        討 論

        HDAC9位于染色體7p21,包括26個外顯子,在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)炎癥反應、細胞凋亡和血管生成等功能[13]。Zhao等[14]研究發(fā)現(xiàn),骨肉瘤中高表達的HDAC9通過抑制p53活性促進腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。Rastogi等[12]研究證實,過度表達的HDAC9通過作用于肌肉增強因子2D(myocyteenhancer factor,MEF2D)產(chǎn)生抑制凋亡作用導致口腔鱗癌的發(fā)生。然而,Okudela等[15]研究提示,HDAC9的表達在肺腺癌中顯著下降并抑制細胞增殖,具體機制尚不清楚?;谏鲜鲅芯拷Y果,推測HDAC9在惡性腫瘤病人中可能存在潛在的預后價值。HDAC9作為腫瘤標志物的作用尚需進一步研究。

        本研究利用Meta分析研究了HDAC9在惡性腫瘤病人預后評估中的價值,發(fā)現(xiàn)HDAC9高表達與病人性別和TNM分期均無關,與淋巴結轉移相關。 HDAC9低表達病人比高HDAC9表達病人具有更好的OS與EFS,但是HDAC9表達與惡性腫瘤病人PFS之間不具有統(tǒng)計學差異。因此,臨床醫(yī)生應該對HDAC9高表達的惡性腫瘤病人提高重視。

        本研究存在以下局限性:(1)納入研究較少,且未納入灰色文獻,存在一定發(fā)表偏倚;(2)惡性腫瘤的種類和數(shù)量較少;(3)HDAC9高表達與低表達臨界標準各不相同;(5)部分文獻數(shù)據(jù)由軟件提取,精確性降低;(6)納入研究間異質性較大,異質性來源可能包括國家、種族不同;腫瘤類型不同以及HDAC9表達臨界值標準不同。

        綜上所述,HDAC9的高表達是惡性腫瘤病人不良預后的危險因素,可作惡性腫瘤預后不良的預測因子。

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