董曲文，陳曉，丁紀(jì)元

[1.杭州市五云山療養(yǎng)院（杭州市第一人民醫(yī)院集團(tuán)五云山院區(qū)） 醫(yī)務(wù)科，浙江 杭州 310008；2.杭州市五云山療養(yǎng)院（杭州市第一人民醫(yī)院集團(tuán)五云山院區(qū)） 檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310008；3.杭州市腫瘤醫(yī)院 中醫(yī)綜合腫瘤科，浙江 杭州 310000]

由于現(xiàn)在人們生活習(xí)慣的改變，飲食不規(guī)律、生活壓力過(guò)大等情況普遍存在，胃癌發(fā)病人數(shù)呈逐年增加趨勢(shì)。2015年國(guó)家癌癥中心相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1]，胃癌發(fā)病人數(shù)僅次于肺癌，居所有惡性腫瘤第二位。而隨著診斷胃癌相關(guān)技術(shù)的不斷提升，早期胃癌檢出率較往年有所上升，而治療方法主要采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）[2]，能取得與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)?shù)慕h(yuǎn)期療效，避免傳統(tǒng)手術(shù)帶來(lái)的大范圍創(chuàng)傷。在評(píng)估ESD 對(duì)早期胃癌患者近遠(yuǎn)期療效方面，關(guān)于胃泌素-17（Gastrin-17，G-17）、 糖 類 抗 原-125（carbohydrate antigen 125，CA125）及胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）水平的相關(guān)報(bào)道較少。筆者就此展開(kāi)研究，選取該院68例早期胃癌患者，測(cè)定ESD 前后血清G-17、CA125 及PG水平，并與健康體檢者比較，分析手術(shù)組與健康組G-17、CA125 及PG 水平的變化及其臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月－2018年1月杭州市腫瘤醫(yī)院接受ESD 治療的68例早期胃癌患者作為研究對(duì)象，其中男35例，女33例；年齡25 ～70歲，平均（35.4±6.2）歲；腫瘤直徑（1.64±0.24）cm。同期選取40例體檢健康者為健康組，其中男22例，女18例；年齡26 ～72歲，平均（36.2±6.5）歲。兩組受試者年齡和性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①均經(jīng)胃鏡檢查和病理學(xué)活檢證實(shí)為早期胃癌，無(wú)潰瘍糜爛及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑≤30 mm，病灶浸潤(rùn)深度范圍不超過(guò)黏膜下層；②所有患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的凝血功能障礙、心肝腎功能不全，其他惡性腫瘤者。

1.2 方法

ESD 具體操作如下：①儀器為日本Olympus 公司提供的CIF Q260J 型胃鏡，具備帶附送水功能；日本Olympus 公司提供的前端軟式透明帽；德國(guó)ERBE 的高頻電設(shè)備；甘油果糖加適量美蘭為黏膜下注射液，按1 ∶100 000 的比例配腎上腺素；②內(nèi)鏡引導(dǎo)下確定病變位置，采用靛胭脂染色或內(nèi)鏡窄帶成像（narrow Band Imaging，NBI）放大觀察并確定病變與正常黏膜的交界；于病變周邊0.5cm 處采用電凝方法標(biāo)記病變，間隔2.0 ～3.0 mm 為一個(gè)標(biāo)記點(diǎn)；③在標(biāo)記點(diǎn)附近對(duì)病變黏膜注射甘油果糖腎上腺素鹽水混合液，觀察黏膜注射后病變抬舉征，當(dāng)病變部位基底部明顯隆起，同時(shí)高度超過(guò)周?chē)ｐつて矫?.5 ～0.8cm 時(shí)才可繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)；④采用HOOK 刀或IT 刀沿術(shù)中標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣約0.2 ～0.3cm 切開(kāi)病變黏膜；⑤更換切開(kāi)刀后自切開(kāi)邊緣剝離病變黏膜，剝離過(guò)程中注意間斷性注射以維持隆起狀態(tài)，同時(shí)使尚未切除的病灶隆起，在切除過(guò)程中采用氬離子刀進(jìn)行止血，同時(shí)應(yīng)該要預(yù)防遲發(fā)性出血和穿孔，可噴灑硫糖鋁膠劑及凝血酶進(jìn)行創(chuàng)面保護(hù)；⑥將剝離后的標(biāo)本進(jìn)行送檢。

1.3 病理學(xué)檢查

對(duì)采集后的標(biāo)本進(jìn)行平鋪固定，同時(shí)測(cè)量大小，采用濃度為10%的福爾馬林（甲醛溶液）進(jìn)行浸泡固定后送檢。檢查時(shí)自患者口側(cè)端向肛側(cè)段進(jìn)行寬度為2 mm 的連續(xù)切割后采用石蠟油包埋，每條組織切片3 張進(jìn)行HE 染色。讀片時(shí)從口側(cè)端開(kāi)始進(jìn)行連續(xù)讀片，明確病變分化程度、性質(zhì)、脈管是否浸潤(rùn)、基底是否暴露病變組織。鏡下檢查所見(jiàn)標(biāo)本邊緣基底未暴露病變組織，癌變深度未超過(guò)黏膜肌層500μm以下，無(wú)脈管浸潤(rùn)，則判定為（R0）。邊緣基底可見(jiàn)癌變組織，浸潤(rùn)深度超過(guò)黏膜肌層500μm 以下，伴有淋巴管或脈管浸潤(rùn)，則判定為（R1）。若標(biāo)本邊緣基底面無(wú)法判斷是否殘留或發(fā)生凝固損傷，則判定 為（Rx）。

1.4 標(biāo)本采集

術(shù)前所有受試者，術(shù)后30 及90 d 手術(shù)組患者空腹抽取5 ml 外周靜脈血，3 000 r/min，離心15 min 以分離血清，進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)受試者血清G-17、CA125 水平，試劑盒購(gòu)自廈門(mén)市波生生物技術(shù)有限公司。采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)患者血清PG 水平，儀器為全自動(dòng)生化分析儀（日立7180），試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供。

1.5 隨訪及補(bǔ)充治療

對(duì)邊緣暴露的病例進(jìn)行手術(shù)錄像回顧，仔細(xì)觀察病灶部位切除范圍，必要時(shí)采用ESD 進(jìn)行補(bǔ)充治療，對(duì)脈管浸潤(rùn)、基底暴露病變組織的患者采取外科手術(shù)治療并聯(lián)合放療及化療。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，時(shí)間為術(shù)后1、3、6 和12 個(gè)月，12 個(gè)月后每年進(jìn)行 隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)組病理檢查結(jié)果及臨床特點(diǎn)

68例早期胃癌患者平均腫瘤直徑為（1.64± 0.24）cm，病灶位置：上段胃29例，占42.65%；中段胃19例，占27.94%；下段胃20例，占29.41%。鏡下分型：Ⅰ型11例，占16.18%；Ⅱa型16例，占23.53%；Ⅱb型12例，占17.65%；Ⅱc型8例，占11.76%；Ⅱa+Ⅱc型9例，占13.23%；Ⅱc+Ⅱa型12例，占17.65%。

2.2 兩組手術(shù)前血清G-17、CA125 及PG 水平的比較

手術(shù)組手術(shù)前血清PG Ⅰ水平及胃蛋白酶原比值（PG Ⅰ/PG Ⅱ，PGR）明顯低于健康組，血清PG Ⅱ、G-17 及CA125 水平明顯高于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 早期胃癌患者不同時(shí)點(diǎn)血清G-17、CA125 及PG 水平的變化

術(shù)后30 和90 d 早期胃癌患者血清PG Ⅰ水平及PGR 水平高于術(shù)前，術(shù)后90 d 患者PGR 水平高于術(shù)后30 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；術(shù)后90 d PG Ⅱ水平低于術(shù)前；術(shù)后30 和90 d 患者血清G-17、CA125 水平低于術(shù)前；術(shù)后90 d 患者血清G-17、CA125 水平低于術(shù)后30 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清G-17、CA125 及PG水平的比較

術(shù)后隨訪1年，定期復(fù)查CT、胃鏡等，評(píng)價(jià)早期胃癌患者腫瘤是否轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，經(jīng)胃鏡及病理結(jié)果確認(rèn)，8例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（復(fù)發(fā)組），60例患者未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（未復(fù)發(fā)組），復(fù)發(fā)組患者血清PG Ⅰ水平及PGR 值明顯低于未復(fù)發(fā)組，血清PG Ⅱ、G-17、CA125 水平明顯高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者術(shù)前血清G-17、CA125 和PG 水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum G-17, CA125 and PG levels between the two groups （±s）

表1 兩組患者術(shù)前血清G-17、CA125 和PG 水平比較 （±s）Table 1 Comparison of serum G-17, CA125 and PG levels between the two groups （±s）

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表2 早期胃癌患者血清G-17、CA125 及PG 水平變化 （±s）Table 2 Changes of serum G-17, CA125 and PG levels in patients with early gastric cancer （±s）

表2 早期胃癌患者血清G-17、CA125 及PG 水平變化 （±s）Table 2 Changes of serum G-17, CA125 and PG levels in patients with early gastric cancer （±s）

注：t1/P1 值為術(shù)前和術(shù)后30 d 比較的統(tǒng)計(jì)值；t2/P2 值為術(shù)前和術(shù)后90 d 比較的統(tǒng)計(jì)值；t3/P3 值術(shù)后30 和90 d 比較的統(tǒng)計(jì)值

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表3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清G-17、CA 125 及PG 水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum G-17, CA 125 and PG levels between recurrent group and non-recurrent group （±s）

表3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清G-17、CA 125 及PG 水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum G-17, CA 125 and PG levels between recurrent group and non-recurrent group （±s）

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3 討論

早期胃癌是病灶范圍僅局限于黏膜下層或黏膜層且伴或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種惡性胃部腫瘤[4]，現(xiàn)在早期胃癌診斷率雖有所提高，但我國(guó)的早期胃癌檢出率仍在10%左右[5]，多數(shù)早期胃癌患者均能得到有效治療，獲得良好預(yù)后。PG 是診斷早期胃癌常用指標(biāo)之一，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便和價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。PG是胃蛋白酶前體，其主要類型包括PG Ⅰ及PG Ⅱ。有研究[6]顯示，PG Ⅰ主要由胃底腺的黏液頸細(xì)胞及主細(xì)胞分泌，PG Ⅱ由全胃黏膜層腺體分泌，其中包括賁門(mén)、幽門(mén)、胃底腺及Brunner 腺，在健康人群中PG 僅有少部分（約1%）可通過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)[7]，在胃黏膜發(fā)生癌變時(shí)，導(dǎo)致產(chǎn)生PG 的細(xì)胞相關(guān)功能受累，引起血清PG 水平發(fā)生變化。國(guó)外相關(guān)研究[8]顯示，PG 及Ⅰ型胃蛋白酶原/胃型胃蛋白酶原比值（PG 蛋白酶原比，PGR）是診斷早期胃癌患者的敏感指標(biāo)之一。本研究中，手術(shù)組手術(shù)前PG Ⅰ及PGR 水平均明顯低于健康組，而PG Ⅱ水平明顯高于健康組。KIKUCHI 等[9]研究指出，在早期胃癌患者中，PG Ⅱ水平低于健康人群，此外楊建華等[10]比較了早期胃癌患者與萎縮性胃炎及非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ與PG Ⅱ水平后發(fā)現(xiàn)，早期胃癌患者PG Ⅰ及PG Ⅱ水平低于萎縮性胃炎及非萎縮性胃炎患患者。以上結(jié)果提示，在早期胃癌患者機(jī)體中，由于致癌因子作用下導(dǎo)致胃底腺黏液頸細(xì)胞及主細(xì)胞的PG 相關(guān)基因受損，影響分泌PG Ⅰ及PG Ⅱ的功能，此外PG Ⅱ能夠被胃內(nèi)多種腺體所分泌。本研究由于受樣本量所限，可能導(dǎo)致PG Ⅱ水平結(jié)果有所誤差，此外由于腫瘤細(xì)胞引起的胃壁功能破壞也可引起PG Ⅱ進(jìn)入外周血，故本研究中胃癌患者的PG Ⅱ水平高于健康組。

G-17 和CA125 是近年來(lái)篩查早期腫瘤的敏感標(biāo)志物。有研究[11-12]顯示，G-17 及CA125 可判斷腫瘤惡性程度及患者預(yù)后效果。何偉等[13]研究指出，早期胃癌患者血清CA125 及G-17 可出現(xiàn)明顯高水平表達(dá)，同時(shí)也能夠體現(xiàn)患者腫瘤負(fù)荷狀態(tài)。G-17 是消化道G 細(xì)胞分泌的激素之一。國(guó)外研究[14]顯示，G-17 水平升高能夠促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移侵襲，在消化道腫瘤的良惡性及預(yù)后判斷方面具有重要意義。而CA125是對(duì)多種類型腫瘤具有診斷價(jià)值的指標(biāo)之一。本研究顯示，手術(shù)組術(shù)前血清G-17 及CA125 水平均明顯高于健康組，與文獻(xiàn)[15]報(bào)道結(jié)果一致。本研究采用ESD治療早期胃癌患者，較于傳統(tǒng)手術(shù)方法不僅減小了創(chuàng)傷及出血量，還放大了手術(shù)視野，實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的精準(zhǔn)切除。本研究顯示，在ESD 后30 和90 d，早期胃癌患者血清PG Ⅰ水平及PGR 值明顯上升，血清G-17、CA125 明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。說(shuō)明在病灶切除后，不僅恢復(fù)了患者胃底腺主細(xì)胞及黏液頸細(xì)胞的功能，使PG Ⅰ分泌水平得到提高，此外降低了G-17 及CA125 水平。術(shù)后90 d，早期胃癌患者PG Ⅱ水平明顯低于術(shù)前，筆者考慮，術(shù)前早期胃癌患者PG Ⅱ水平過(guò)高，是癌細(xì)胞引起胃壁功能發(fā)生一定程度破壞使PG Ⅱ進(jìn)入外周血引起的，而術(shù)后患者胃壁功能恢復(fù)，故PG Ⅱ水平明顯低于術(shù)前，但術(shù)后30 d 內(nèi)胃壁功能可能尚未完全恢復(fù)或存在個(gè)體差異，導(dǎo)致本研究中術(shù)后30 d 水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)1年的隨訪，根據(jù)隨訪結(jié)果按照是否復(fù)發(fā)將手術(shù)后早期胃癌患者分為復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組患者血清PG Ⅰ水平及PGR明顯低于未復(fù)發(fā)組，血清PG Ⅱ、G-17 和CA125 水平均明顯高于未復(fù)發(fā)組，說(shuō)明隨著患者疾病復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞入侵胃底腺黏液頸細(xì)胞及主細(xì)胞，同時(shí)引起胃壁功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致復(fù)發(fā)患者PG Ⅰ、PGR 及PG Ⅱ水平與未復(fù)發(fā)患者有差異，同時(shí)引起G-17 及CA125腫瘤標(biāo)志物水平的改變。目前，關(guān)于早期胃癌ESD 術(shù)后是否復(fù)發(fā)與血清PG、G-17、CA125 水平有關(guān)的報(bào)道較少，缺乏足夠文獻(xiàn)加以證實(shí)，本文中關(guān)于隨訪的結(jié)果還有待大樣本、多中心研究進(jìn)行。綜上所述，血清PG Ⅰ、PGR、G-17 及CA125水平可作為早期胃癌人群的篩查指標(biāo)，早期胃癌ESD術(shù)后血清PG、PGR、G-17 及CA125 水平的數(shù)值隨訪可發(fā)揮預(yù)防和監(jiān)測(cè)胃癌是否復(fù)發(fā)的作用，且術(shù)后血清PG、PGR、G-17 及CA125 水平可間接評(píng)價(jià)ESD治療早期胃癌的有效性。但由于樣本量所限，關(guān)于復(fù)發(fā)患者上述指標(biāo)的改變還有待開(kāi)展更大樣本的多中心研究。