黃 燕，張憲高，林 亨，程淑英

1. 華北理工大學(xué)心理學(xué)院精神醫(yī)學(xué)系，唐山 063210；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，唐山 063000

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種慢性精神疾病，具有妄想、幻聽、思維紊亂和抑郁等一系列癥狀，多起病于青少年，其終生患病率為全球人口的1.0%[1]，其高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、致殘性、殘留癥狀給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來巨大壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上一般使用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評(píng)估SZ陽性及陰性癥狀，并依據(jù)癥狀學(xué)特點(diǎn)制定治療方案?？咕癫∷幬镒鳛镾Z治療基石，對(duì)首發(fā)、急性期SZ患者具有較好療效，但單純藥物治療頑固性幻聽及病程遷延患者有效率較低[2]。目前，SZ的治療多為藥物聯(lián)合其他治療，如改良電痙攣治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、家庭治療、認(rèn)知行為療法等。近年來，國內(nèi)外開展了多項(xiàng)關(guān)于rTMS與SZ癥狀改善及不良反應(yīng)的相關(guān)研究[3-6]；但經(jīng)文獻(xiàn)初步檢索，目前沒有關(guān)于SZ領(lǐng)域中rTMS療效及安全性的臨床試驗(yàn)評(píng)論?，F(xiàn)有研究[7-8]表明，rTMS能夠明顯改善SZ陰性癥狀，但有關(guān)rTMS治療SZ陽性癥狀療效及安全性的研究結(jié)論不一致[4,9]。與此同時(shí)，因各項(xiàng)研究中rTMS刺激頻率、治療時(shí)間存在差異[6,9]，故研究結(jié)論可靠性還需驗(yàn)證。因此，本文采用meta分析方法，全面檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，以評(píng)估rTMS治療SZ的療效及安全性，并為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢 索 Embase、PubMed、Cochrane Library、CNKI、萬方和維普期刊數(shù)據(jù)庫。中文庫檢索“經(jīng)顱磁刺激”或“rTMS”“SZ”， 外 文 庫 檢 索“Transcranial Magnetic Stimulation”或“rTMS”“Schizophrenia”，限定時(shí)間至2019年3月31日，語言為英語、漢語。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①采用rTMS治療。②受試者患SZ。③結(jié)局指標(biāo)為PANSS量表評(píng)分。④隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCTs）。⑤對(duì)照組為偽刺激。⑥語言為英語或漢語。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重復(fù)文獻(xiàn)（192篇）、動(dòng)物試驗(yàn)（9篇）、綜述（171篇）、會(huì)議文獻(xiàn)（91篇）、回顧性研究（31篇）、案例報(bào)道（50篇）、未設(shè)立對(duì)照組研究（27篇）、非英文或中文發(fā)表（26篇）、研究對(duì)象為軍人（12篇）、對(duì)照組為MECT（15篇）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究（54篇）、海馬研究（3篇）、認(rèn)知障礙研究（8篇）、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）研究（9篇）、運(yùn)動(dòng)障礙研究（1篇）、強(qiáng)迫癥研究（1篇）、研究未使用PANSS量表（27篇）、無法提取完整數(shù)據(jù)（6篇）、Jadad評(píng)分＜3分（13篇）。

1.3 資料篩選和數(shù)據(jù)提取

2名評(píng)價(jià)者按預(yù)先制定標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別文獻(xiàn)，若有異議，向高年資醫(yī)師征求意見。提取資料內(nèi)容：①發(fā)布時(shí)間、作者等。②被試的基本信息，包括各組樣本數(shù)、年齡、性別、病程、刺激頻率、治療時(shí)間等。③結(jié)局指標(biāo)，包括PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、不良反應(yīng)情況等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用軟件Stata 15.1進(jìn)行異質(zhì)性、發(fā)表偏移、敏感性分析，連續(xù)資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）、95%可信區(qū)間（CI）表示，定性資料用比值比（OR）、95% CI表示。采用Q檢驗(yàn)衡量異質(zhì)性，I2值判斷異質(zhì)性大小，進(jìn)一步選擇分析模型，Egger法檢測發(fā)表偏倚（α=0.1）。rTMS刺激組與偽刺激組比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

關(guān)于rTMS治療SZ患者的研究，數(shù)據(jù)庫檢索出中英文文獻(xiàn)746篇，人工查閱未檢出相關(guān)的灰色文獻(xiàn)。經(jīng)過逐步篩選后，最終有17項(xiàng)研究[3-19]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，涉及刺激組486例，對(duì)照組436例。完整篩選過程見圖1。入選文獻(xiàn)中的基本信息和治療參數(shù)見表1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖Fig 1 Literature inclusion fl ow chart

表1 納入研究的基本信息和治療參數(shù)Tab 1 Basic information and treatment parameters of the selected literatures

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)改良Jadad評(píng)分評(píng)估RCTs，納入的文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)16篇[3-17,19]，低質(zhì)量文獻(xiàn)1篇[18]。其中，指出產(chǎn)生隨機(jī)序列方法的有12篇，未具體描述的5篇；采用雙盲或單盲研究的13篇，沒有明確描述盲法的4篇；明確描述脫落情況的16篇，未描述的1篇；明確指出分配隱藏的13篇，未指明的4篇。

2.3 Meta分析

2.3.1 rTMS治療SZ有效率比較 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了rTMS刺激組與偽刺激組治療有效、無效例數(shù)，無異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.858）；固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，rTMS刺激對(duì)SZ治療有效（OR=3.32，95%CI1.93～ 5.70，Z=4.35，P=0.000）（圖 2）。

圖2 rTMS對(duì)SZ有效率比較的meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest map of rTMS for treatment of SZ

2.3.2 整體療效比較 納入的14項(xiàng)RCTs有中度異質(zhì)性（I2=57.0%，P=0.004）。隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果為（SMD=-0.33，95% CI -0.58～-0.08，Z=2.61，P=0.009），說明rTMS刺激組優(yōu)于偽刺激組（圖3A）。亞組分析結(jié)果顯示，只有高頻（10 Hz）刺激才起到治療效果（SMD=-0.33，95% CI-0.61～-0.05，Z=2.33，P=0.020）（圖3B），治療4周有效（SMD=-0.50，95% CI -0.92 ～ -0.08，Z=2.35，P=0.019）（圖3C）。

圖3 采用PANSS量表總分評(píng)定rTMS對(duì)SZ療效的meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on SZ with PANSS scale total score

2.3.3 陽性癥狀療效比較 納入的14項(xiàng)RCTs存在輕度異質(zhì)性（I2=36.2%，P=0.086）。選隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示rTMS刺激對(duì)陽性癥狀無效（P=0.755）（圖4A）。亞組分析結(jié)果顯示，不同刺激頻率、治療時(shí)間的rTMS刺激對(duì)陽性癥狀均不起效（P＞0.05）（圖4B、C）。

圖4 rTMS對(duì)SZ陽性癥狀療效的meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest map of ef fi cacy of rTMS on positive symptoms of SZ

2.3.4 陰性癥狀療效比較 納入的14項(xiàng)RCTs有中度異質(zhì)性（I2=54.2%，P=0.008）。選隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示rTMS刺激對(duì)陰性癥狀有效（SMD=-0.41，95% CI-0.65～-0.17，Z=3.31，P=0.001）（圖5A）。亞組分析結(jié)果顯示，只有高頻（10 Hz）刺激才起到治療效果（SMD=-0.47，95% CI -0.71 ～ -0.24，Z=3.94，P=0.000）（ 圖 5B）。治療4周有效（SMD=-0.80，95% CI -1.04～-0.55，Z=6.30，P=0.019）（圖 5C）。

圖5 rTMS對(duì)SZ陰性癥狀療效的meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on negative symptoms of SZ

2.3.5 不良反應(yīng)比較 5篇文獻(xiàn)報(bào)道了rTMS刺激組與偽刺激組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，無異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.949）。選固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，rTMS刺激不增加不良反應(yīng)的發(fā)生（P=0.732），安全性較好（圖6）。

圖6 rTMS刺激組與偽刺激組治療期間不良反應(yīng)比較的meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest map of adverse reactions in rTMS stimulation group and pseudo-stimulation group

2.4 檢測發(fā)表偏移

對(duì)納入的17篇文獻(xiàn)檢測發(fā)表偏倚，分析結(jié)果顯示：PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分漏斗圖對(duì)稱（P=0.507，P=0.877，P=0.298），未檢出發(fā)表偏倚；不良反應(yīng)漏斗圖對(duì)稱性差（P=0.045），提示可能有發(fā)表偏倚（表 2）。

表2 Egger法檢測漏斗圖對(duì)稱性結(jié)果Tab 2 Egger method results for detecting funnel plot symmetry

3 討論

長期研究[2]表明，抗精神病藥物是SZ治療的基礎(chǔ)，但對(duì)頑固性、耐藥性、慢性SZ患者，單用藥物治療往往難以奏效。同時(shí)，藥物不良反應(yīng)（如體質(zhì)量增加、錐體外系反應(yīng)、自主神經(jīng)紊亂、胃腸道不適、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等[12-14,18]）使患者依從性大大降低。rTMS對(duì)SZ患者療效顯著，成為SZ陰性癥狀的常用治療方法。目前，rTMS是報(bào)道最多的治療陰性癥狀的物理輔助技術(shù)。相關(guān)研究[17,20]顯示，rTMS聯(lián)合藥物治療有不一樣的效果。有研究[21]表明，rTMS聯(lián)合藥物治療可以起到增強(qiáng)療效的作用，而不增加不良反應(yīng)，相對(duì)安全。該結(jié)果在本研究中也有所體現(xiàn)。由此可見，rTMS可以彌補(bǔ)抗精神病藥物治療的不足。本研究結(jié)果與相關(guān)meta分析的研究結(jié)果一致[22]。

本研究結(jié)果顯示，與偽rTMS相比，通過高頻的rTMS治療4周后PANSS量表陰性癥狀顯著改善，與先前的研究結(jié)果一致[23-25]，提示高頻磁刺激可以改善SZ陰性癥狀。前額葉皮質(zhì)功能障礙被認(rèn)為是SZ陰性癥狀的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。Dlabac-de Lange等[26]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療后SZ患者右DLPFC腦活動(dòng)增加。由此，我們推測，陰性癥狀的改善極可能與SZ患者額葉功能區(qū)的激活相關(guān)；即rTMS可能參與神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)，從而對(duì)陰性癥狀起到治療作用。不同的是，一些隨訪研究發(fā)現(xiàn)磁刺激治療并未減輕陰性癥狀。例如，在治療2周后，Novak等[27]未發(fā)現(xiàn)高頻rTMS對(duì)PANSS陰性分量表的顯著影響，這可能是由于治療持續(xù)時(shí)間不足。相關(guān)meta分析研究建議治療不應(yīng)少于3周[22]，國內(nèi)研究多以4周為rTMS治療周期。本研究發(fā)現(xiàn)1～2周、6～8周高頻rTMS相對(duì)于偽刺激組癥狀改善并不明顯?？梢?，治療時(shí)間過短或延長治療時(shí)間，并不能使患者獲益。結(jié)果提示，磁刺激頻率、治療時(shí)間可以影響rTMS療效。因此對(duì)陰性癥狀為主的患者，應(yīng)采用高頻rTMS治療，并選擇合理的治療時(shí)間。上述結(jié)果提示，在治療方案擬定之前進(jìn)一步研究患者特征，選擇并完善刺激方案非常重要，可為指導(dǎo)臨床醫(yī)師應(yīng)用rTMS治療SZ提供數(shù)據(jù)支持及規(guī)范。

本研究還發(fā)現(xiàn)，相比偽刺激，rTMS治療后SZ患者陽性癥狀改善不明顯，這說明rTMS治療陽性癥狀療效不佳。因此，不推薦rTMS治療用于陽性癥狀為主的SZ患者。此外，在數(shù)據(jù)采集過程中我們發(fā)現(xiàn)，rTMS組和偽刺激組治療后均有基線PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀分?jǐn)?shù)的改善，這表明應(yīng)考慮安慰劑效應(yīng)。在Shi等[22]的研究中，rTMS對(duì)SZ陰性癥狀的治療效果存在一小部分安慰劑效應(yīng)；然而，在治療結(jié)束時(shí)，偽刺激組中沒有一項(xiàng)分?jǐn)?shù)符合反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（即基線PANSS評(píng)分減少20%）。在Mogg等[28]的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果?？梢?，安慰劑效應(yīng)不影響研究的最終結(jié)果。

為證實(shí)rTMS對(duì)SZ的療效及安全性，本研究選擇國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析，避免了文化、地區(qū)差異對(duì)結(jié)果的影響。為分析刺激頻率、療程因素對(duì)療效的影響，在納入文獻(xiàn)時(shí)對(duì)刺激頻率、治療時(shí)間不進(jìn)行限制，亞組分析結(jié)果客觀、準(zhǔn)確；選擇藥物維持階段患者為研究對(duì)象，分析rTMS對(duì)SZ的治療效果及安全性，避免藥物療效對(duì)研究結(jié)果的影響。

發(fā)表偏移定量檢測結(jié)果提示，PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏移；不良反應(yīng)漏斗圖不對(duì)稱，不對(duì)稱原因可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少（5篇），研究中被試年齡、病程、性別比例的差異，個(gè)體差異，發(fā)表偏移，納入文獻(xiàn)質(zhì)量等有關(guān)，后期還需進(jìn)一步研究不良反應(yīng)的發(fā)生是否有差異。在敏感性分析中，我們逐一剔除納入文獻(xiàn)后得到的效應(yīng)量，結(jié)果提示單項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果影響較小，文獻(xiàn)納入合理，結(jié)論可靠。

本研究有一定局限性。首先，納入用于評(píng)估不良反應(yīng)的文獻(xiàn)較少，只有5篇，并且未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)劃分。第二，缺少對(duì)認(rèn)知、執(zhí)行功能的數(shù)據(jù)采集，故無法評(píng)估rTMS對(duì)其治療效果。第三，在亞組分析時(shí)，沒有對(duì)可能影響療效的全部因素進(jìn)行分析，而是選擇其中兩點(diǎn)，無法評(píng)判其他因素對(duì)療效的影響。第四，納入文獻(xiàn)無法提取隨訪數(shù)據(jù)，故無法評(píng)估rTMS對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效。盡管需進(jìn)一步研究，但本研究仍可證實(shí)rTMS聯(lián)合藥物治療SZ效果顯著，尤其對(duì)陰性癥狀，且有較高的安全性。