韓蕊君，杜 晶#，陳 翠，朱彩霞，李鳳華#，王家東

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200127；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院頭頸外科，上海 200127

甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS）分類是一種以超聲圖像特征為基礎(chǔ)的能夠?qū)谞钕俳Y(jié)節(jié)進行危險度分級的方式。該分級方式不僅可為臨床醫(yī)師提供診斷信息，還可以為其選擇治療方案提供幫助。臨床上，最大直徑＜1.0 cm的甲狀腺癌被稱為甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）。由于TMC不具有典型的惡性特征，采用常規(guī)超聲TI-RADS對其進行分級時易出現(xiàn)漏診、誤診等。三維剪切波彈性成像（three-dimensional shear wave elastography，3D-SWE）技術(shù)可立體顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的輪廓和形態(tài)，多個切面進行觀察，還可以提供整個結(jié)節(jié)硬度的容積信息，目前該技術(shù)已成為超聲成像研究的熱點[1]?；诖?，本文擬通過研究常規(guī)超聲檢查聯(lián)合3D-SWE技術(shù)調(diào)整后的TI-RADS分級鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性的臨床價值，并探討上述2種技術(shù)的聯(lián)合方法，以期提升TI-RADS分級對TMC的診斷效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析2017年6月—2018年1月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科行超聲檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)患者66例。其中，男性46例、女性20例，年齡17～75歲，平均年齡（44.9±12.7）歲；共計67個結(jié)節(jié)，其最大直徑范圍為5.0～10.0 mm，最大直徑均值為（7.1±1.9） mm。所有結(jié)節(jié)依據(jù)手術(shù)病理或細針抽吸活檢（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）聯(lián)合BRAFV600E基因突變檢測結(jié)果分為良性組及惡性組。

入選標準：①經(jīng)常規(guī)超聲診斷分級，患者甲狀腺結(jié)節(jié)為TI-RADS 4～5級。②甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)證實為良性或者惡性病灶；或雖未經(jīng)手術(shù)證實為良性病灶，但間隔1年行2次FNAB的細胞病理均提示為良性，BRAFV600E基因突變檢測為陰性；或雖無手術(shù)證實、僅行1次FNAB，但結(jié)節(jié)經(jīng)1年的超聲隨訪顯示大小、回聲無變化，且BRAFV600E基因突變檢測為陰性。

排除標準：①經(jīng)細針穿刺活檢，甲狀腺結(jié)節(jié)的病理不能確定良、惡性，且未經(jīng)手術(shù)病理證實。②患者不能重復(fù)行第2次FNAB，或初次FNAB后1年內(nèi)無規(guī)律的超聲隨訪。③未能完成3D-SWE檢查。④結(jié)節(jié)最大直徑＜5 mm或＞10 mm。⑤結(jié)節(jié)出現(xiàn)過多鈣化的情況。

1.2 常規(guī)超聲及常規(guī)TI-RADS分級評估

本研究使用Supersonic Imaging Axplorer超聲診斷儀（法國SuperSonic Imagine公司），選用L4-15 MHz的線陣探頭及5～16 MHz的三維容積探頭，對甲狀腺結(jié)節(jié)行常規(guī)超聲及3D-SWE檢查。檢查時患者取仰臥位，充分暴露頸部，在橫切面、縱切面行動態(tài)掃查甲狀腺結(jié)節(jié)并留取圖像。所有結(jié)節(jié)均采用Kwak等[2]和Sánchez[3]提出的TIRADS分級診斷標準進行評估，分為4類：TI-RADS 4a級（只有1個惡性特征）、TI-RADS 4b級（具有2個惡性特征）、TI-RADS 4c級（具有3～4個惡性特征）、TIRADS 5級（具有5～6個惡性特征）。既往研究[2-3]顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲可疑惡性指標包括實性低回聲、邊界不規(guī)則且外浸生長、微鈣化（直徑≤1 mm）、縱橫比≥1、結(jié)節(jié)血流雜亂增多且周邊可見穿支血流、頸部出現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

1.3 3D-SWE分析

常規(guī)超聲檢查后，對甲狀腺結(jié)節(jié)行3D-SWE分析，即將三維探頭輕置于甲狀腺表面，囑患者屏氣，開啟SWE模式，選取感興趣區(qū)域，取樣框大于病灶范圍2倍，量程為0～100 kPa。待圖像穩(wěn)定后進行三維采集，獲得重建后矢狀面、橫切面和冠狀面彈性圖，選擇顏色充滿取樣框90%以上且顏色均勻一致的圖像進行凍結(jié)及分析。每個平面結(jié)節(jié)的圖像均可進一步分割為8幅斷層圖像。對每幅圖進行測量，測量的取樣框盡量覆蓋病灶，得出各切面楊氏模量最大值（Emax）和平均值（Emean）。三維矢狀面平均楊氏模量（three-dimensional mean young's modulus in sagittal plane，3D-Emean）為結(jié)節(jié)各切面所有斷層圖像楊氏模量的平均值，三維矢狀面最大楊氏模量（threedimensional maximum Young's modulus in sagittal plane，3D-S-Emax）為各切面所有斷層圖像的最大值。

1.4 圖像分析

根據(jù)3D-Emean和3D-S-Emax值繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC），篩選具有較好診斷價值的3D-SWE彈性指標，并獲得最佳分界值。根據(jù)陽性彈性指標的數(shù)量，將TI-RADS分級調(diào)整成為聯(lián)合TI-RADS分級（經(jīng)常規(guī)超聲聯(lián)合3D-SWE技術(shù)調(diào)整后的聯(lián)合TI-RADS分級）：①對于TI-RADS 4a～4b級病灶，如有1個彈性指標為陽性，TI-RADS分類升1級；如有2～3個彈性指標為陽性，TI-RADS分類升2級，最高升到TI-RADS 5級。②對于TI-RADS 4c～5級病灶，不論彈性指標高于或低于分界點，TI-RADS分類均不做調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定量資料以x—±s表示，組間比較采用非配對t檢驗。定性資料比較采用χ2檢驗，采用Med Calc 16.4軟件構(gòu)建ROC評價不同診斷方法的價值，確定最佳分界值，并比較ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）的差異。采用配對χ2檢驗比較常規(guī)超聲TI-RADS分級與聯(lián)合TI-RADS分級的診斷敏感度、特異度、準確度。通過Z檢驗比較常規(guī)超聲TI-RADS分級、聯(lián)合TI-RADS分級的AUC的差異。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查及分組情況

采用超聲引導(dǎo)下的FNAB和BRAFV600E基因突變檢測對所有結(jié)節(jié)的良性和惡性進行初步判斷。結(jié)果顯示，在67個甲狀腺結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)共38個（經(jīng)手術(shù)病理證實為甲狀腺乳頭狀癌），良性結(jié)節(jié)共29個（其中，經(jīng)手術(shù)證實的結(jié)節(jié)為11個，依據(jù)FNAB穿刺結(jié)果聯(lián)合BRAFV600E基因檢測/超聲隨訪診斷為18個）；并據(jù)此分為良性組（n=29）和惡性組（n=38）。對該2組結(jié)節(jié)患者的年齡、性別及結(jié)節(jié)最大徑進行比較分析發(fā)現(xiàn)，上述指標在組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 常規(guī)超聲檢查及常規(guī)TI-RADS分級評估

對2組甲狀腺結(jié)節(jié)行常規(guī)超聲檢查，并就其可疑的惡性指標進行分析；結(jié)果顯示，在6項惡性指標中，實性低回聲（P=0.023）、邊界不規(guī)則且外浸生長（P=0.046）、縱橫比≥1（P=0.037）在組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

采用常規(guī)超聲TI-RADS分級對2組結(jié)節(jié)進行評估，結(jié)果顯示良、惡性組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）（表1）；經(jīng)ROC曲線分析顯示常規(guī)超聲TI-RADS分級的最佳診斷閾值為4c，常規(guī)超聲TI-RADS分級≥4c時鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的AUC、敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.794、63.2%（24/38）、82.8%（24/29）、71.6%（48/67）、82.8%（24/29）和 63.2%（24/38）。

表1 2組甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)TI-RADS分級評估Tab 1 Evaluation of conventional TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

2.3 3D-SWE檢測

在結(jié)節(jié)的各切面楊氏模量參數(shù)中，良性組和惡性組的 3D-S-Emax 分別為（23.4±8.8） kPa、（42.2±29.7） kPa，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019），而2組其余參數(shù)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)ROC曲線分析顯示，結(jié)節(jié)的3D-S-Emax≥24.6 kPa時，鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的AUC、敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.683、65.8%（25/38）、65.5%（19/29）、65.7%（44/67）、71.4%（25/35）和 59.4%（19/32）。

2.4 常規(guī)超聲聯(lián)合3D-SWE的聯(lián)合TI-RADS分級檢測

以3D-SWE陽性（即3D-S-Emax≥24.6 kPa）作為一個惡性指標，對常規(guī)TI-RADS 4a～4b級、由原4a級升為4b級、由原4b級升為4c級、原4c級及5級不變結(jié)節(jié)進行重新評估，以此調(diào)整成為聯(lián)合TI-RADS分級（表2）。本研究采用聯(lián)合TI-RADS分級對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力進行鑒別診斷，結(jié)果顯示聯(lián)合TI-RADS分級可以有效提高甲狀腺微小乳頭狀癌的檢出率（圖1）；經(jīng)ROC曲線分析顯示，AUC為0.801，最佳閾值為4c級。當(dāng)聯(lián)合TI-RADS分級≥4c時，鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86.8%（33/38）、69.0%（20/29）、79.1%（53/67）、78.6%（33/42） 和 80.0%（20/25）。采用配對χ2檢驗對常規(guī)超聲TI-RADS分級、聯(lián)合TI-RADS分級的診斷效能進行比較，結(jié)果（表3）顯示聯(lián)合TI-RADS分級的敏感度及準確度均高于常規(guī)超聲TIRADS分級，但僅敏感度在該2種分級診斷間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。而后，采用常規(guī)超聲TI-RADS分級、聯(lián)合TI-RADS分級結(jié)果繪制2種分級方式的ROC曲線（圖2），并通過Z檢驗比較2種分級方式的AUC，結(jié)果顯示2種方式間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.218，P=0.827）。

表2 2組甲狀腺結(jié)節(jié)的聯(lián)合TI-RADS分級評估Tab 2 Evaluation of combined TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

圖1 常規(guī)超聲TI-RADS分級聯(lián)合3D-SWE檢測甲狀腺微小乳頭狀癌Fig 1 Detection of thyroid papillary microcarcinoma by TI-RADS combined with 3D-SWE

表3 2種TI-RADS分級診斷效能比較Tab 3 Comparison of the diagnostic performance of the two kinds of TI-RADS classification

圖2 常規(guī)TI-RADS分級及聯(lián)合TI-RADS分級的ROC曲線Fig 2 ROC curve of conventional TI-RADS classification and combined TI-RADS classification

3 討論

TMC又稱隱匿性甲狀腺癌，其腫瘤最大直徑≤1.0 cm，病理學(xué)上常見為甲狀腺乳頭狀癌。高頻超聲是甲狀腺微小結(jié)節(jié)檢出的最為敏感的方法，在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性方面具有一定的價值；然而，將該技術(shù)應(yīng)用于TMC的診斷則發(fā)現(xiàn)，雖然超聲圖像具有一定的特征性但其準確率比較低，即僅為40.4%～42.4%[4]。

3D-SWE是目前較新的彈性定量檢測技術(shù)，能夠提供完整的甲狀腺結(jié)節(jié)及周圍結(jié)構(gòu)的彈性信息，顯示與探頭表面平行的冠狀面圖像，并可以通過組織硬度反映病灶的良、惡性[1]。近期有研究[5-6]應(yīng)用該技術(shù)評估乳腺及前列腺占位性病變的性質(zhì)，結(jié)果顯示其與常規(guī)超聲聯(lián)合應(yīng)用于臨床具有較好的診斷能力。而關(guān)于3D-SWE在TMC的診斷價值的應(yīng)用，尚未見報道。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)TI-RADS分級診斷TMC的最佳分界點為4c，AUC為0.794，敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為63.2%、82.8%、71.6%、82.8%和63.2%，可見常規(guī)超聲具有較好的診斷效能，但敏感度偏低。本研究還發(fā)現(xiàn)，3D-SWE具有較好診斷效能的彈性指標為3D-S-Emax，其AUC為0.683，閾值為24.6 kPa，敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為65.8%、65.5%、65.7%、71.4%和59.4%，可見單獨應(yīng)用3D-S-Emax作為評估指標，診斷效能低于常規(guī)超聲；此外，其余各切面楊氏模量參數(shù)在良、惡性組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，采用單獨3D-SWE技術(shù)鑒別診斷TMC的臨床價值不理想。

研究[5-6]顯示，SWE可通過測量組織的硬度定量反映結(jié)節(jié)的良惡性。本研究顯示，單純使用3D-SWE技術(shù)對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能并不高。究其原因，可能在于三維彈性成像過程中探頭內(nèi)機械移動掃查速度過快，對TMC類小病灶易造成信息采集不足所致。然而，將常規(guī)超聲TI-RADS分級與彈性成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，即將3D-SWE指標作為補充，既可以提供灰階圖像信息又能夠提供硬度信息，是一種全新的診斷方法?；诖耍狙芯扛鶕?jù)3D-SWE陽性指標調(diào)整獲得聯(lián)合TI-RADS分級，結(jié)果顯示，聯(lián)合TI-RADS分級與常規(guī)TI-RADS分級的AUC間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明這2種方法的診斷價值相當(dāng)；同時，聯(lián)合TI-RADS分級的診斷敏感度顯著高于常規(guī)TI-RADS分級，而特異度和準確度間差異則無統(tǒng)計學(xué)意義；由此可見聯(lián)合TI-RADS分級可以提高診斷的敏感度以減少漏診率。Zhao等[1]應(yīng)用常規(guī)超聲和3D-SWE技術(shù)針對176個甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性進行鑒定，結(jié)果顯示3D-SWE技術(shù)的AUC為0.839，顯著高于常規(guī)超聲的AUC（即為0.612）。這與本研究結(jié)果不符合，分析其原因可能是本研究選擇的研究對象均為最大直徑＜1 cm的甲狀腺微小結(jié)節(jié)，而Zhao等的研究中部分對象為＞1 cm的結(jié)節(jié)導(dǎo)致；同時，在本研究中因結(jié)節(jié)內(nèi)纖維化及鈣化較少，TMC的硬度相對于較大的結(jié)節(jié)更低，再加之較小結(jié)節(jié)的彈性信息采集不充足，導(dǎo)致三維剪切波彈性測量值偏低，從而使得3D-SWE技術(shù)的診斷效能偏低。

本研究采用依據(jù)3D-SWE陽性指標調(diào)整TI-RADS分級的方法進行甲狀腺結(jié)節(jié)分級的重新劃分。對TI-RADS 4a～4b的結(jié)節(jié)而言，當(dāng)3D-S-Emax高于彈性診斷分界值時僅做升級處理，而當(dāng)?shù)陀趶椥栽\斷界值時則不做降級處理，從而實現(xiàn)了在提升聯(lián)合TI-RADS分級鑒別診斷TMC的敏感度的同時也保持了較好的特異度。同時，在對常規(guī)TI-RADS 4c～5級結(jié)節(jié)進行分析發(fā)現(xiàn)，24個結(jié)節(jié)（82.8%）為惡性，只有5個（17.2%）是良性，且該分級中TI-RADS的診斷敏感度和特異度均較高。因此，在本研究中常規(guī)TI-RADS 4c～5級的病灶未根據(jù)三維剪切波彈性指標進行升級或降級處理。

本研究中，TMC和甲狀腺良性微小結(jié)節(jié)的彈性楊氏模量值存在一定的重疊現(xiàn)象，這可能和病變的病理學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)[7-8]。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)內(nèi)含有癌細胞，同時也富含纖維、血管及砂礫體，這些成分均可導(dǎo)致組織變硬。而部分微小癌以細胞成分為主，纖維成分較少，故而整個病灶的硬度較低，剪切波速度測值也偏低；對于良性結(jié)節(jié)而言，其內(nèi)發(fā)生的纖維化、玻璃樣變或鈣化均可使結(jié)節(jié)硬度增加，繼而導(dǎo)致其彈性值也有相應(yīng)的增加[9]。因此，采用3D-SWE技術(shù)對該類結(jié)節(jié)進行鑒別時，仍存在一定的假陰性或假陽性概率。

綜上所述，常規(guī)超聲聯(lián)合3D-SWE調(diào)整的聯(lián)合TI-RADS分級與常規(guī)TI-RADS分級對于TMC具有相似的診斷價值，但前者可顯著提升診斷的敏感度、降低漏診率。本研究也存在一定的局限性：①樣本量較少，需要進一步擴大樣本量對本研究的結(jié)果加以證實。②不是所有的良性結(jié)節(jié)均經(jīng)過手術(shù)病理證實，部分結(jié)節(jié)是根據(jù)細胞學(xué)活檢聯(lián)合BRAFV600E基因檢測以及超聲隨訪進行判定，可能會存在一定的假陰性。③本研究對于TI-RADS的升級與降級標準討論有限，因此為更好地提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷率，如何把握升級與降級標準也有待進一步研究。