吳令杰，陳瑞烈，張海生，郭耿龍，趙資德 (汕頭市中心醫(yī)院感染科，廣東 汕頭 515031)

肝衰竭是多種因素導(dǎo)致的嚴重肝損傷，致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1]。在我國，引起肝衰竭的首要病因是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染。對于肝衰竭發(fā)病機制而言，目前認為“內(nèi)毒素-巨噬細胞-細胞因子風(fēng)暴”為最重要的核心機制，但免疫病理損傷是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的始動因素，特別是在肝衰竭前期和早期階段[2]。激素作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展[3]。因此，本研究擬探討早期短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療HBV慢加急性肝衰竭的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究納入2016年1月～2018年10月我院感染科住院部的早期慢性肝衰竭及急肝衰竭患者58例，按隨機數(shù)字表法分組。納入標準：①符合中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組制訂的《肝衰竭診治指南(2012 年版)》的慢加急性肝衰竭診斷標準[1]；②血清HBsAg陽性；③總膽紅素TBIL>171 μmol/L，或伴TBIL平均每天上升>17.1 μmol/L；④凝血酶原活動度(PTA)在30%～40%；⑤未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥；⑥ALT或AST>20倍ULN；⑦入組患者知情同意本次研究，并且本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。排除標準：①合并其他自身免疫相關(guān)性疾病、惡性腫瘤、繼發(fā)型肺結(jié)核、糖尿病、甲狀腺功能亢進癥及腎功能不全患者；②入院時已出現(xiàn)感染、出血、肝性腦病及肝腎綜合征患者；③影像學(xué)檢查見肝硬化改變。出現(xiàn)上述剔除標準的任何一條，予以剔除。

1.2分組：根據(jù)研究目的，將是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者設(shè)為治療組、對照組。治療組中男26例，女3例，平均年齡(42.5±6.5)歲；對照組中男24例，女5例，平均年齡(43±5.3)例。兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法：兩組患者入院后均應(yīng)用恩替卡韋(博路定)抗病毒，復(fù)方甘草酸苷(美能)聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿抗炎保肝，丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)退黃、輸注血漿、白蛋白等支持治療。治療組在入院后給予靜脈滴注甲基潑尼松龍0.5～1 mg/(kg·d)，共連續(xù)5 d。兩組患者在治療過程中如出現(xiàn)感染，則根據(jù)感染部位，先經(jīng)驗性選擇抗感染藥物或依據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素使用。

1.4觀察指標及療效判斷：觀察兩組患者的臨床癥狀、肝性腦病、感染、出血、肝腎綜合征及不良反應(yīng)發(fā)生率等情況。記錄兩組患者入組第1天、第3天、第1周、第2周、第3周、第4周血清ALT、AST、TBIL、PT等指標。療效判定：有效：經(jīng)治療4周，乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；肝功能指標明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40%或INR<1.6)；無效：癥狀無明顯改善，出現(xiàn)肝腎綜合征、出血等并發(fā)癥，TBIL進行性升高，PTA持續(xù)<40%。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后實驗室指標檢測結(jié)果：兩組患者治療前后ALT、AST、TBIL、PT比較見表1。應(yīng)用兩獨立樣本配對t檢驗，比較兩組患者治療第3天的ALT、AST下降幅度，結(jié)果顯示治療組治療第3天時，ALT、AST的下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標比較

注：與對照組同時間點相比，①P<0.05；與對照組同時間點的下降幅度相比，②P<0.05

2.2兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較：治療組患者并發(fā)感染8例，發(fā)生肝性腦病3例，肝腎綜合征1例；對照組發(fā)生感染15例，肝性腦病7例，肝腎綜合征3例。兩組研究對象并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.186，P>0.05)。兩組患者均無合并消化道出血病例。

2.3兩組患者臨床療效比較：治療4周結(jié)束，治療組治療有效22例，病情惡化并自動出院4例，死亡例數(shù)3例，對照組治療有效13例，病情惡化并自動出院9例，死亡7例。治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.836，P=0.031)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果見圖1。治療4周后，經(jīng)Log Rank檢驗，治療組累積生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存分析

3 討論

HBV相關(guān)的肝衰竭病情嚴重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，原則上強調(diào)早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應(yīng)的病因治療措施和綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥(肝衰指南)。對于肝衰竭的發(fā)病機制，我國學(xué)者認為肝衰竭的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)歷了免疫損傷、缺血缺氧性損傷、內(nèi)毒素血癥損傷的“三重打擊”，導(dǎo)致肝細胞死亡[4]。由此可見，機體免疫失衡是肝衰竭的重要表現(xiàn)。免疫病理損傷是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的始動因素，特別是在肝衰竭前期和早期階段。眾所周知，血清糖皮質(zhì)激素具有很強的免疫抑制功能和抗炎作用，且有一定的肝細胞保護作用。激素作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，激素在治療肝衰竭雖然已經(jīng)應(yīng)用多年，但是始終充滿爭議。目前已有研究提示慢性肝衰竭及急性肝衰竭存活者CD3+T淋巴細胞的糖皮質(zhì)激素受體百分比較非存活者高，且CD3+T淋巴細胞的糖皮質(zhì)激素受體與血清皮質(zhì)醇激素水平和MELD值呈負相關(guān)；研究提示糖皮質(zhì)激素在HBV相關(guān)的慢性肝衰竭及急性肝衰竭患者起重要作用[5]。

本研究探討早期短程糖皮質(zhì)激素干預(yù)HBV相關(guān)的早期慢性肝衰竭及急性肝衰竭的療效，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上早期靜脈使用甲強龍0.5～1 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d，觀察入院第1天、第3天、第1周、第2周、第3周、第4周的各項生化指標及止凝血功能變化，早期短程使用糖皮質(zhì)激素臨床生化指標改善優(yōu)于對照組，該研究結(jié)果同國內(nèi)、外多個結(jié)果[6-10]一致；結(jié)果進一步證實應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有助于顯著改善患者的臨床癥狀及生化指標。試驗進一步觀察兩組患者血清TBIL變化，治療組治療第3天血清膽紅素呈一過性下降，隨之才緩慢上升，而對照組的血清TBIL并未發(fā)現(xiàn)有一過性下降；研究同時觀察到治療組第3天的ALT、AST下降幅度大于對照組；上述的臨床生化指標變化考慮可能與肝衰竭早期主要為免疫損傷起主導(dǎo)作用，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能抑制炎性反應(yīng)，頓挫過激的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定肝細胞膜，阻止肝細胞進一步壞死有關(guān)。因此，研究推測ALT或AST>20倍ULN，可能作為早期使用激素的敏感參考指標。

分析兩組研究對象的并發(fā)癥發(fā)生情況，對照組在治療過程中并發(fā)感染、肝性腦病、肝腎綜合征病例數(shù)多于治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療容易誘發(fā)消化道出血，本研究觀察到兩組患者雖然PTA<40%，但臨床上并未見有消化道出血等表現(xiàn)，考慮可能與入組病例患者無肝硬化門脈高壓表現(xiàn)和激素使用時間短、劑量低有關(guān)。研究進一步比較兩組患者的4周生存率，經(jīng)Kaplan-Meier生存分析，治療組早期短程使用糖皮質(zhì)激素的4周生存率優(yōu)于對照組，上述研究結(jié)果與文獻報道[6，9-12]相似。

綜上所述，研究結(jié)果顯示早期短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素干預(yù)HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭臨床效果好，能提高患者的4周生存率，不增加激素使用的不良反應(yīng)。在合適的時機、合適的患者使用激素有助于改善HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭的預(yù)后。