吳令杰，陳瑞烈，張海生，郭耿龍，趙資德 (汕頭市中心醫(yī)院感染科，廣東 汕頭 515031)

肝衰竭是多種因素導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷，致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1]。在我國(guó)，引起肝衰竭的首要病因是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染。對(duì)于肝衰竭發(fā)病機(jī)制而言，目前認(rèn)為“內(nèi)毒素-巨噬細(xì)胞-細(xì)胞因子風(fēng)暴”為最重要的核心機(jī)制，但免疫病理?yè)p傷是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，特別是在肝衰竭前期和早期階段[2]。激素作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展[3]。因此，本研究擬探討早期短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療HBV慢加急性肝衰竭的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究納入2016年1月～2018年10月我院感染科住院部的早期慢性肝衰竭及急肝衰竭患者58例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制訂的《肝衰竭診治指南(2012 年版)》的慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②血清HBsAg陽(yáng)性；③總膽紅素TBIL>171 μmol/L，或伴TBIL平均每天上升>17.1 μmol/L；④凝血酶原活動(dòng)度(PTA)在30%～40%；⑤未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥；⑥ALT或AST>20倍ULN；⑦入組患者知情同意本次研究，并且本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他自身免疫相關(guān)性疾病、惡性腫瘤、繼發(fā)型肺結(jié)核、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥及腎功能不全患者；②入院時(shí)已出現(xiàn)感染、出血、肝性腦病及肝腎綜合征患者；③影像學(xué)檢查見(jiàn)肝硬化改變。出現(xiàn)上述剔除標(biāo)準(zhǔn)的任何一條，予以剔除。

1.2分組：根據(jù)研究目的，將是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者設(shè)為治療組、對(duì)照組。治療組中男26例，女3例，平均年齡(42.5±6.5)歲；對(duì)照組中男24例，女5例，平均年齡(43±5.3)例。兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法：兩組患者入院后均應(yīng)用恩替卡韋(博路定)抗病毒，復(fù)方甘草酸苷(美能)聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿抗炎保肝，丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)退黃、輸注血漿、白蛋白等支持治療。治療組在入院后給予靜脈滴注甲基潑尼松龍0.5～1 mg/(kg·d)，共連續(xù)5 d。兩組患者在治療過(guò)程中如出現(xiàn)感染，則根據(jù)感染部位，先經(jīng)驗(yàn)性選擇抗感染藥物或依據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素使用。

1.4觀察指標(biāo)及療效判斷：觀察兩組患者的臨床癥狀、肝性腦病、感染、出血、肝腎綜合征及不良反應(yīng)發(fā)生率等情況。記錄兩組患者入組第1天、第3天、第1周、第2周、第3周、第4周血清ALT、AST、TBIL、PT等指標(biāo)。療效判定：有效：經(jīng)治療4周，乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40%或INR<1.6)；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，出現(xiàn)肝腎綜合征、出血等并發(fā)癥，TBIL進(jìn)行性升高，PTA持續(xù)<40%。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果：兩組患者治療前后ALT、AST、TBIL、PT比較見(jiàn)表1。應(yīng)用兩獨(dú)立樣本配對(duì)t檢驗(yàn)，比較兩組患者治療第3天的ALT、AST下降幅度，結(jié)果顯示治療組治療第3天時(shí)，ALT、AST的下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)相比，①P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)的下降幅度相比，②P<0.05

2.2兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較：治療組患者并發(fā)感染8例，發(fā)生肝性腦病3例，肝腎綜合征1例；對(duì)照組發(fā)生感染15例，肝性腦病7例，肝腎綜合征3例。兩組研究對(duì)象并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.186，P>0.05)。兩組患者均無(wú)合并消化道出血病例。

2.3兩組患者臨床療效比較：治療4周結(jié)束，治療組治療有效22例，病情惡化并自動(dòng)出院4例，死亡例數(shù)3例，對(duì)照組治療有效13例，病情惡化并自動(dòng)出院9例，死亡7例。治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.836，P=0.031)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果見(jiàn)圖1。治療4周后，經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)，治療組累積生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存分析

3 討論

HBV相關(guān)的肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的病因治療措施和綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥(肝衰指南)。對(duì)于肝衰竭的發(fā)病機(jī)制，我國(guó)學(xué)者認(rèn)為肝衰竭的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)歷了免疫損傷、缺血缺氧性損傷、內(nèi)毒素血癥損傷的“三重打擊”，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[4]。由此可見(jiàn)，機(jī)體免疫失衡是肝衰竭的重要表現(xiàn)。免疫病理?yè)p傷是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，特別是在肝衰竭前期和早期階段。眾所周知，血清糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的免疫抑制功能和抗炎作用，且有一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用。激素作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，激素在治療肝衰竭雖然已經(jīng)應(yīng)用多年，但是始終充滿爭(zhēng)議。目前已有研究提示慢性肝衰竭及急性肝衰竭存活者CD3+T淋巴細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體百分比較非存活者高，且CD3+T淋巴細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體與血清皮質(zhì)醇激素水平和MELD值呈負(fù)相關(guān)；研究提示糖皮質(zhì)激素在HBV相關(guān)的慢性肝衰竭及急性肝衰竭患者起重要作用[5]。

本研究探討早期短程糖皮質(zhì)激素干預(yù)HBV相關(guān)的早期慢性肝衰竭及急性肝衰竭的療效，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上早期靜脈使用甲強(qiáng)龍0.5～1 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d，觀察入院第1天、第3天、第1周、第2周、第3周、第4周的各項(xiàng)生化指標(biāo)及止凝血功能變化，早期短程使用糖皮質(zhì)激素臨床生化指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，該研究結(jié)果同國(guó)內(nèi)、外多個(gè)結(jié)果[6-10]一致；結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有助于顯著改善患者的臨床癥狀及生化指標(biāo)。試驗(yàn)進(jìn)一步觀察兩組患者血清TBIL變化，治療組治療第3天血清膽紅素呈一過(guò)性下降，隨之才緩慢上升，而對(duì)照組的血清TBIL并未發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性下降；研究同時(shí)觀察到治療組第3天的ALT、AST下降幅度大于對(duì)照組；上述的臨床生化指標(biāo)變化考慮可能與肝衰竭早期主要為免疫損傷起主導(dǎo)作用，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能抑制炎性反應(yīng)，頓挫過(guò)激的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死有關(guān)。因此，研究推測(cè)ALT或AST>20倍ULN，可能作為早期使用激素的敏感參考指標(biāo)。

分析兩組研究對(duì)象的并發(fā)癥發(fā)生情況，對(duì)照組在治療過(guò)程中并發(fā)感染、肝性腦病、肝腎綜合征病例數(shù)多于治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療容易誘發(fā)消化道出血，本研究觀察到兩組患者雖然PTA<40%，但臨床上并未見(jiàn)有消化道出血等表現(xiàn)，考慮可能與入組病例患者無(wú)肝硬化門脈高壓表現(xiàn)和激素使用時(shí)間短、劑量低有關(guān)。研究進(jìn)一步比較兩組患者的4周生存率，經(jīng)Kaplan-Meier生存分析，治療組早期短程使用糖皮質(zhì)激素的4周生存率優(yōu)于對(duì)照組，上述研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[6，9-12]相似。

綜上所述，研究結(jié)果顯示早期短程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素干預(yù)HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭臨床效果好，能提高患者的4周生存率，不增加激素使用的不良反應(yīng)。在合適的時(shí)機(jī)、合適的患者使用激素有助于改善HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭的預(yù)后。