劉俊靈，樊雄輝，樊文浩 (武警廣東省總隊醫(yī)院重癥監(jiān)護科，廣東 廣州 510507)

據(jù)報道全球每年約有3 150萬膿毒癥發(fā)病患者，該病病情發(fā)展迅速，可誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等，病死率高達(dá)28%～50%[1-2]。肝素是臨床上常用的抗凝藥物，對膿毒癥的病理生理過程的凝血活化起到有效抑制作用，也能減緩炎性反應(yīng)的過度激活[3]。烏司他丁是一種廣譜酶抑制劑，通過穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，減少炎性因子、介質(zhì)的分泌，減輕組織器官損傷，同時也可改善微循環(huán)、抑制氧自由基[4]?；诖耍狙芯窟x取2016年6月～2018年6月間我院收治的膿毒癥患者82例進行低分子肝素聯(lián)合烏司他丁治療，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年6月～2018年6月間在我院就診的膿毒癥患者82例。膿毒癥診斷符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)；①感染指征：心率>90次/min，或大于不同年齡正常心率值2個標(biāo)準(zhǔn)差；發(fā)熱即深部體溫>38.3 ℃或低體溫<36.0 ℃；呼吸頻率>30次/min。②炎性反應(yīng)生化指標(biāo)：白細(xì)胞增多；血漿降鈣素原大于正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；血漿C-反應(yīng)蛋白大于正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；血糖>7.7 mmol/L，無糖尿病史；血漿內(nèi)毒素大于正常2個標(biāo)準(zhǔn)差。同時符合感染指標(biāo)2項及以上+炎性反應(yīng)生化指標(biāo)1項及以上即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷條件；②20歲≤年齡≤60歲；③近1個月內(nèi)未給予治療；④APACHEII評分≥12分；⑤取得患者知情，且自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有造血系統(tǒng)、心腦血管、肝、腎、等嚴(yán)重障礙；②嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；③伴有惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重感染者；⑤配合治療性差者。參照數(shù)字表法將所有患者隨機分為對照組和觀察組均41例。對照組：男25例，女16例；年齡43～60歲，平均(55.25±6.83)歲；急性生理和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)[6]：(19.39±2.40)分；急性胰腺炎17例，肺部感染16例，創(chuàng)傷8例。觀察組：男28例，女13例；年齡44～62歲，平均(55.95±8.03)歲； APACHEⅡ評分：(19.49±2.87)分；原急性胰腺炎19例，肺部感染13例，創(chuàng)傷9例。兩組患者基本臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法：對照組：參見指南[5]采取常規(guī)治療措施；包括積極控制原發(fā)病，控制感染，糾正水電解質(zhì)酸堿紊亂，營養(yǎng)、呼吸、循環(huán)對癥支持，適當(dāng)鎮(zhèn)痛、皮質(zhì)激素、控制血糖以及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號H20063909)，皮下注射，0.4～0.6 ml/次，2次/d；烏司他丁注射劑(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H19990134)，將30萬烏司他丁溶于0.9% NaCl溶液50 ml中靜脈滴注，3次/d。兩組連續(xù)治療1周。

1.3觀察指標(biāo)：①兩組APACHEⅡ評分[6]：評價指標(biāo)包括年齡、格拉斯評分、嚴(yán)重器官系統(tǒng)功能不全或免疫損害、生理指標(biāo)，分?jǐn)?shù)越高提示預(yù)后癥狀越差，在治療前及治療1周后各測評1次。②兩組Marshall評分[5]：評價指標(biāo)包括肝功能(血膽紅素)、呼吸系統(tǒng)(PaO2/FiO2)、凝血系統(tǒng)(血小板計數(shù))、腎功能(血肌酐)、心功能(心率×中心靜脈壓/平均動脈壓)、神經(jīng)系統(tǒng)(Glasgow 評分，每項按5等級記分為0～4分，最高為24分，分?jǐn)?shù)越高示癥狀越差)，在治療前及治療1周后各測評1次。③兩組血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平：晨起抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血約4 ml，3 000 r/min 離心約10 min，取血清存于-70 ℃冰箱，待測，在治療前及治療1周后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法檢測。

1.4療效評判標(biāo)準(zhǔn)[7]：根據(jù)治療前后患者的腦電圖(EEG)變化進行療效評定。顯效：患者的EEG分級改善≥2級；有效：患者的EEG分級改善1級；無效：患者的EEG分級未見變化；惡化：患者的EEG分級降級≥1級?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較：治療1周后，兩組患者的APACHEⅡ和Marshall評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。觀察組治療1周后 APACHEⅡ和Marshall評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組APACHEⅡ和Marshall評分比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與對照組比較，②P<0.01

2.2兩組EEG療效比較：治療1周后，觀察組中EEG療效總有效率為80.49%，顯著高于對照組(58.54%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組EEG療效比較[例(%)]

2.3兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平比較：治療1周后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。觀察組治療1周后血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與對照組比較，②P<0.01

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機制較為復(fù)雜，主要有炎性反應(yīng)失控、免疫功能紊亂、凝血功能障礙，上述因素可使患者的血液呈高凝狀態(tài)，引起機體的微循環(huán)形成血栓，導(dǎo)致組織缺氧、器官功能障礙等[8]。凝血系統(tǒng)被激活又可加劇體內(nèi)的炎性反應(yīng)，促進組織因子合成、分泌，這個過程反復(fù)惡性循環(huán)，不斷消耗體內(nèi)的抗凝物質(zhì)，嚴(yán)重破壞凝血和抗凝間的平衡，最終導(dǎo)致人體的凝血機制發(fā)生嚴(yán)重紊亂，器官發(fā)生功能障礙和血流動力學(xué)障礙，進一步加重膿毒癥甚至發(fā)生膿毒性休克[9-10]。

低分子肝素是普通肝素經(jīng)亞硝酸分解純化而成，能抵抗血栓和防止血液凝固，還有較弱的抗因子Ⅱα及較強抗Xα作用，可降低出血發(fā)生風(fēng)險，由于低分子肝素抗血栓作用快速、持久，且半衰期明顯長于普通肝素，在臨床上被廣泛應(yīng)用[11-12]。烏司他丁是一種由肝臟合成分泌、從人尿液中分離的由143個氨酸構(gòu)成的廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性以及溶酶體酶的分泌，穩(wěn)定溶酶體膜，降低炎性因子釋放，清除氧自由基、減少趨化因子，改善組織微循環(huán)等，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[13]。文獻報道，當(dāng)人體受到外界各種刺激、感染以及發(fā)熱等時，尿液中烏司他丁的活性會增加，說明烏司他丁在一定程度上對外來刺激具有抵抗作用[13]。研究顯示，烏司他丁輔助治療膿毒癥，可明顯調(diào)控炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)，緩解膿毒癥所致器官功能損傷[14]；同時可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子，改善血液黏滯度，保護肝、腎功能。

本研究結(jié)果顯示：觀察組治療1周后 APACHEⅡ和Marshall評分顯著低于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合烏司他丁能夠有效促進膿毒癥患者病情的改善；觀察組中EEG療效總有效率(80.49%)顯著高于對照組，說明低分子肝素聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥的療效更佳。膿毒癥的炎性反應(yīng)通過損傷腦血管內(nèi)皮，使血腦屏障的通透性增加，引起腦組織缺血水腫以及神經(jīng)元功能障礙等，能夠使神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、微循環(huán)等發(fā)生病理性改變[15]。NSE以二聚體形式存在于神經(jīng)細(xì)胞的胞漿內(nèi)，在腦內(nèi)的神經(jīng)元被損害時NSE經(jīng)血腦屏障釋放入外周血中，是臨床評價腦中神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物之一，膿毒癥患者血清NSE濃度是評價患者神經(jīng)元細(xì)胞受損以及病情的有效指標(biāo)[16]。本組結(jié)果顯示：治療1周后，觀察組患者血清中NSE含量顯著少于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者的腦神經(jīng)細(xì)胞可能具有保護作用。

全身炎性反應(yīng)是膿毒癥主要病理特征之一。TNF-α是膿毒癥發(fā)生、病情發(fā)展的主要調(diào)節(jié)炎性因子之一，其可作用于周圍組織引起多器官功能障礙，也能損傷腦部的血管內(nèi)皮細(xì)胞，加劇腦部炎性反應(yīng)[17]。TNF-α也是一種促炎介質(zhì)，通過觸發(fā)炎性反應(yīng)發(fā)揮“瀑布效應(yīng)”，促進IL-6、IL-8等炎性因子的分泌，對臟器和組織產(chǎn)生免疫性炎性反應(yīng)損傷[18]。本組結(jié)果顯示：觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著低于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合烏司他丁可進一步抑制膿毒癥患者的炎性因子水平，改善炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮治療的作用。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，低分子肝素聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥可改善患者的癥狀體征，提高臨床療效，抑制炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8、NSE水平可能與其療效有關(guān)。