孔曉明，孫艷，朱德發(fā)*

重性抑郁障礙（MDD）是一種常見的精神疾病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者自傷、自殺。世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)擔(dān)合作研究報(bào)告預(yù)測(cè)：到2020年，抑郁癥將成為繼冠心病后世界第二大疾病負(fù)擔(dān)病種[1]。目前抑郁癥一線治療方案是抗抑郁藥物治療，但仍有近40%的患者——特別是老年抑郁癥患者的病情難以緩解。相比藥物治療，電抽搐療法（ECT）被認(rèn)為是一種起效更快、療效更佳且安全性良好的抗抑郁治療方式，尤其是對(duì)老年抑郁癥患者，其效果非常確切[2-6]。ECT的抗抑郁機(jī)制尚未明確，有關(guān)老年抑郁癥患者ECT治療機(jī)制的神經(jīng)影像學(xué)研究更少，深入探索對(duì)未來揭示老年抑郁癥ECT治療機(jī)制及不良反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制具有重要價(jià)值?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)MDD患者不僅存在腦網(wǎng)絡(luò)連接異常，還存在大腦能量代謝問題[7-8]。低頻振幅（ALFF）作為一種基于能量的靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)算法，具有很高的重測(cè)信度[9-10]，且其結(jié)果與基于單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPET）的結(jié)果——局部血流量和局部腦葡萄糖代謝率高度相關(guān)[11-12]，故有研究認(rèn)為ALFF能從能量代謝的角度呈現(xiàn)靜息狀態(tài)下自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的程度[13-14]。QIU等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者經(jīng)ECT治療后，其局部腦區(qū)的活動(dòng)以及全腦功能狀態(tài)均有顯著變化。綜上，本課題組假設(shè)，老年抑郁癥患者在經(jīng)過ECT治療后，其ALFF將會(huì)改變，且存在與此相關(guān)的腦功能連接的變化；并對(duì)此設(shè)計(jì)了兩步分析，首先分析老年抑郁癥患者行ECT治療前后的ALFF差異，再以ECT治療前后存在顯著差異的腦區(qū)作為種子點(diǎn)來探索相關(guān)腦區(qū)的全腦功能連接的改變。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

國(guó)內(nèi)首次通過低頻振幅及相關(guān)腦功能連接指標(biāo)探討電抽搐療法（ECT）對(duì)老年抑郁癥患者腦功能的影響；為深入探討ECT治療老年抑郁癥患者的可能機(jī)制提供線索。

本文局限性：

首先是性別比例的問題，最終完成研究的研究對(duì)象中女10例，男2例，這可能與老年抑郁癥患者性別固有差異（女性多于男性）有關(guān)，另一方面，男性老年抑郁癥患者的腦器質(zhì)性問題可能多于女性，導(dǎo)致入組過程中被排除過多。其次，老年抑郁癥患者共病焦慮是一種常見的現(xiàn)象，本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過ECT治療后患者的抑郁和焦慮癥狀得到了顯著緩解，因此本課題組無法進(jìn)一步區(qū)分腦影像學(xué)變化和抑郁癥狀及焦慮癥狀的聯(lián)系和區(qū)別，希望能進(jìn)一步繼續(xù)相關(guān)研究來探討。再次，研究對(duì)象在ECT治療期間均未停止口服相關(guān)治療藥物，雖然ECT治療期間口服劑量無變動(dòng)，但是仍需要謹(jǐn)慎理解本文所得結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病和相關(guān)健康問題分類第十版（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，診斷為抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙；（2）年齡60～80歲；（3）具有ECT治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6個(gè)月內(nèi)接受過ECT治療；（2）合并腦器質(zhì)性病變；（3）合并其他精神障礙（如阿爾茨海默病、精神分裂癥等）；（4）有腦卒中病史；（5）有MRI檢查禁忌證。

1.2 一般資料 2013年10月—2017年12月選取在安徽省精神衛(wèi)生中心住院的老年抑郁癥患者20例，其中未完成ECT治療者1例，未完成ECT治療后MRI檢測(cè)者2例，5例因MRI數(shù)據(jù)質(zhì)量不合格未納入，最終共12例患者入組完成研究，其中男2例，女10例；平均年齡（63.8±4.4）歲。12例患者在ECT治療過程中也服用抗抑郁藥物，有精神病性癥狀或激越時(shí)服用抗精神病藥物。本研究獲得安徽省精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書并自愿接受ECT治療。

1.3 ECT治療 ECT治療的儀器型號(hào)為Thymatron System Ⅳ（USA）。治療過程中使用異丙酚麻醉，此外，應(yīng)用琥珀酰膽堿和阿托品在ECT治療期間松弛肌肉并抑制腺體分泌。電休克治療次數(shù)依照患者療效及不良反應(yīng)確定，治療頻率為前3 d，1次/d，其后隔日1次，直至患者主要臨床癥狀緩解，最多不超過12次。ECT能量設(shè)定的百分比依據(jù)患者的年齡（如60歲的患者為60%）設(shè)定，脈沖寬度設(shè)定為0.5 ms，頻率設(shè)定為10～70 Hz，電極放置方式為雙側(cè)額極；如果沒有引發(fā)抽搐，要逐漸增加能量（下一次ECT治療時(shí)提高能量5%），直到抽搐發(fā)作。ECT治療中應(yīng)用實(shí)時(shí)腦電圖監(jiān)測(cè)腦電活動(dòng)。

1.4 臨床結(jié)果評(píng)定 ECT治療前后進(jìn)行臨床結(jié)果評(píng)定：采用24項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)定量表（24-HAMD）[17]評(píng)定患者的抑郁癥狀，該量表總分＜8分，為無抑郁癥狀；總分8～19分，為可能抑郁；總分20～34分，為輕中度抑郁；總分≥35分，為嚴(yán)重抑郁。漢密爾頓焦慮評(píng)定量表（HAMA）[18]用于評(píng)定患者的焦慮癥狀，該量表為5級(jí)評(píng)分，總分≥29分為有嚴(yán)重焦慮癥狀；21～28分為存在顯著焦慮；14～20分為有焦慮；7～13分為可能存在焦慮；＜7分為無焦慮。評(píng)定均由經(jīng)過專業(yè)量表評(píng)定訓(xùn)練的精神科主治醫(yī)師職稱以上醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.5 MRI數(shù)據(jù)采集 患者均在合肥市第二人民醫(yī)院進(jìn)行2次rs-fMRI和結(jié)構(gòu)像掃描，第1次為ECT治療前，第2次為ECT治療后48 h。掃描時(shí)要求患者保持閉眼、清醒、放松狀態(tài)，在掃描期間不要思考任何特定內(nèi)容。使用GE公司的MRI掃描儀（Signa HDxt 3.0 T，GE Healthcare，Buckinghamshire，UK）。rs-fMRI所 采用的序列為標(biāo)準(zhǔn)平面回波成像（EPI）序列：脈沖重復(fù)時(shí)間（TR）/回波時(shí)間（TE）=2 000/30.0 ms，翻轉(zhuǎn)角為90°，掃描層數(shù)為33層，層厚為3.4 mm，體素規(guī)格為3.4 mm×3.4 mm×3.4 mm，矩陣為64×64，視野（FOV）為220 mm×220 mm，掃描時(shí)間為480 s。結(jié)構(gòu)像掃描序列使用T1加權(quán)三維磁化快速梯度回波（T1-weighted 3D-MPRAGE ） 序 列： 反 轉(zhuǎn) 時(shí) 間（TI） 為 450 ms，翻轉(zhuǎn)角為15°，F(xiàn)OV為256 mm×256 mm，矩陣為256×256，層厚為1 mm，體素規(guī)格為1 mm×1 mm×1 mm，層數(shù)為128。

1.6 rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用基于Statistical Parametric Mapping 8（SPM8）的DPARSF軟件（http：//www.restfmri.net/）[19]對(duì)rs-fMRI的數(shù)據(jù)依照一般的預(yù)處理原則進(jìn)行批量預(yù)處理。簡(jiǎn)要說明如下：（1）剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)；（2）時(shí)間層校正；（3）頭動(dòng)校正（平移超過2.5 mm或者轉(zhuǎn)動(dòng)超過2.5°的受試者將被剔除）；（4）將3D結(jié)構(gòu)圖像映射到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間；（5）使用回歸的方法消除腦白質(zhì)信號(hào)、腦脊液信號(hào)和頭動(dòng)的影響；（6）將功能圖像以結(jié)構(gòu)圖像標(biāo)準(zhǔn)化并重采樣到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間（分辨率為3 mm×3 mm×3 mm）；（7）使用半高全寬（FWHM）為8 mm的高斯平滑核對(duì)圖像進(jìn)行平滑以提高信噪比；（8）帶通濾波（0.01～0.08 Hz）以減少低頻漂移和高頻噪聲的影響[20]。

1.7 ALFF的計(jì)算 使用基于SPM8的DPARSF軟件計(jì)算。對(duì)于一個(gè)給定的體素，首先提取該體素的時(shí)間序列，然后計(jì)算所有頻率點(diǎn)上一個(gè)頻段（0.01～0.08 Hz）內(nèi)振幅值的平均值，然后經(jīng)過平滑得到每個(gè)被試的ALFF，ALFF從能量的角度來反映腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的水平。為了提高統(tǒng)計(jì)效力，對(duì)ALFF進(jìn)行Z-標(biāo)準(zhǔn)化和平滑（FWHM=8 mm），對(duì)所獲結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)每組（ECT治療前和ECT治療后）的ALFF進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)以大致了解組內(nèi)ALFF情況，然后進(jìn)行組間的ALFF配對(duì)樣本t檢驗(yàn)：采用高斯隨機(jī)場(chǎng)理論（GRF）矯正，體素水平P＜0.005，團(tuán)塊水平P＜0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)，得到組間顯著的團(tuán)塊以及坐標(biāo)點(diǎn)。這些團(tuán)塊被設(shè)置為感興趣區(qū)（ROI），ROI為球形ROI，坐標(biāo)為團(tuán)塊t值最顯著的坐標(biāo)點(diǎn)，半徑為6 mm。這些ROI被提取出來進(jìn)入下一步的功能連接分析。

1.8 功能連接分析 功能連接分析同樣使用基于SPM8的DPARSF軟件來進(jìn)行計(jì)算。依據(jù)1.7的步驟，ECT治療前后ALFF變化顯著的ROI被提取出來作為全腦功能連接的種子點(diǎn)。以各個(gè)ROI中各體素的血氧水平依賴BOLD時(shí)間序列的平均值為種子點(diǎn)的時(shí)間信號(hào)序列，通過分析ROI與全腦各體素的時(shí)間序列得到Pearson相關(guān)系數(shù)圖，圖內(nèi)每一體素的值代表ROI與該體素的BOLD信號(hào)之間的相關(guān)強(qiáng)度，然后對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行Z轉(zhuǎn)換和平滑（FWHM=8 mm），以符合正態(tài)分布提高統(tǒng)計(jì)效力。同樣，得到全腦的功能連接圖后，首先進(jìn)行每組的單樣本t檢驗(yàn)來了解大致激活情況，再進(jìn)行組間各個(gè)ROI的全腦功能連接配對(duì)t檢驗(yàn)：采用GRF矯正，體素水平P＜0.005，團(tuán)塊水平P＜0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后HAMD、HAMA得分比較采用Wilcoxon signed-rank檢驗(yàn)；rsfMRI的結(jié)果比較采用單樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，為了降低假陽(yáng)性率，基于GRF進(jìn)行多重比較校正，體素水平P＜0.005，團(tuán)塊水平P＜0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)果 12例患者平均每人接受（5.8±0.5）次ECT治療?；颊逧CT治療前后的24-HAMD總分分別為（38.7±3.5）、（2.6±2.4）分，患者ECT治療前后HAMD總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.07，P=0.02）?；颊逧CT治療前后的HAMA總分分別為（27.8±9.0）、（2.8±3.5）分，患者ECT治療前后的HAMA總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.06，P=0.02）。

2.2 ALFF結(jié)果 患者ECT治療后ALFF在左側(cè)眶部額下回和右側(cè)眶部額中回高于ECT治療前，故提取出來2個(gè)ROI，其中ROI-1位于左側(cè)眶部額下回（x=-36，y=51，z=-12，半徑=6 mm），ROI-2位于右側(cè)眶部額中回（x=9，y=66，z=-12，半徑= 6 mm，見表1、圖1）。

2.3 基于種子點(diǎn)的全腦功能連接分析結(jié)果

圖1 患者ECT治療前后ALFF變化顯著的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with significantly changed ALFF values after ECT treatment

2.3.1 ROI-1（左側(cè) 眶部 額下 回，x=-36，y=-51，z=-12） 在以ROI-1為種子點(diǎn)的全腦功能連接分析中，相對(duì)于ECT治療前，患者存在一個(gè)大的團(tuán)塊（887個(gè)體素，峰值坐標(biāo)為x=18，y=0，z=6，t=8.61，位于蒼白球）在ECT治療后的全腦功能連接有顯著改變，在后扣帶回、丘腦、蒼白球顯著增強(qiáng)，見圖2。

2.3.2 ROI-2（右側(cè)眶部額中回，x=9，y=66，z=-12） 在以ROI-2為種子點(diǎn)的全腦功能連接分析中，相對(duì)于ECT治療前，患者ECT治療后的全腦功能連接在左側(cè)額中回和右側(cè)島蓋部額下回顯著提高，具體見表2、圖3。

3 討論

老年抑郁癥是抑郁障礙在增齡、衰老背景下的特殊類型，相比較一般成年人抑郁癥，常伴有更顯著的睡眠障礙；合并嚴(yán)重焦慮癥狀，自殺風(fēng)險(xiǎn)更高，常伴隨諸如慢性疼痛等多種軀體化癥狀表現(xiàn)；嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)自罪妄想、虛無妄想等精神病性癥狀，疾病表現(xiàn)多變而不典型[21]。從治療學(xué)角度看，老年抑郁癥常疊加多種軀體疾病，腦功能退化及認(rèn)知障礙等不利因素，因此較一般成年人抑郁癥治療難度高。

有關(guān)抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)像的研究表明，抑郁癥患者雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積較健康對(duì)照減少，老年抑郁患者尤甚[22-24]。這表明眶額葉皮質(zhì)的異常可能和MDD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)?？纛~葉作為前額葉的組成結(jié)構(gòu)，接受來源于顳葉、腹側(cè)被蓋區(qū)及杏仁核等多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)傳入，且有神經(jīng)發(fā)出至海馬、杏仁核、顳葉及扣帶回等部位。上述功能腦區(qū)同個(gè)體的認(rèn)知、情緒、應(yīng)激反應(yīng)有著密切關(guān)聯(lián)。眶額皮質(zhì)的主要生理功能就是參與個(gè)體產(chǎn)生諸如愉快或悲傷情緒的過程。并且對(duì)情緒做出一定的反應(yīng)與控制[25]。本研究結(jié)果顯示，ECT治療后，左側(cè)眶部額下回和右側(cè)眶部額中回的ALFF顯著提高，由于ALFF和局部腦血流量及局部腦葡萄糖代謝率高度相關(guān)[11-12]，可以認(rèn)為在經(jīng)過ECT治療后，這兩個(gè)腦區(qū)的血流量和激活程度均顯著增加。萎縮的腦區(qū)意味著低程度的功能激活和低水平的能量代謝，因此，本研究結(jié)果表明ECT可能通過電刺激提高了該區(qū)域的激活程度而發(fā)揮迅速和短期抗抑郁療效。

表1 患者ECT治療前后的ALFFTable 1 ALFF value of patients before and after ECT treatment

圖2 患者ECT治療前后以ROI-1為種子點(diǎn)的全腦功能連接的變化Figure 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-1 as the seed point

大腦以網(wǎng)絡(luò)的形式進(jìn)行工作，但關(guān)于抑郁癥患者的腦功能連接的結(jié)果并不統(tǒng)一，有研究指出經(jīng)過抗抑郁藥物的治療后，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)部的功能連接降低[26-27]，但 ANDREESCU 等[28]、WU 等[29]研究得到了不一致的結(jié)論。其中WU等[29]研究指出與健康對(duì)照相比，MDD患者存在與后扣帶回相關(guān)的功能連接減弱，且這種減弱的功能連接在經(jīng)過抗抑郁治療后得以增強(qiáng)。在本研究亦得到了類似的結(jié)果，ECT治療后左側(cè)眶部額下回的ALFF升高，在進(jìn)一步以左側(cè)眶部額下回（ROI-1，x=-36，y=-51，z=-12）作為種子點(diǎn)的全腦功能連接分析中，ROI-1與后扣帶回、丘腦、蒼白球的功能連接均顯著增強(qiáng)。目前認(rèn)為，抑郁癥本身具有異質(zhì)性特點(diǎn)，不同患者可能有著不同的發(fā)病機(jī)制。尤其是處于老年階段的抑郁癥患者，其腦功能背景總體呈現(xiàn)衰退特點(diǎn)，各種臨床表現(xiàn)均疊加于此背景之上，必然受到腦衰老的影響。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，個(gè)體固有的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各腦區(qū)的功能連接呈現(xiàn)逐漸減弱趨勢(shì)[30]。而ECT作為一種直接作用于大腦的強(qiáng)電刺激治療，本身缺乏精確的治療靶點(diǎn)，這可能是其缺點(diǎn)，但從另一角度看，恰恰可能是因?yàn)檫@種廣泛的腦刺激作用，普遍提升了腦功能活躍程度，短時(shí)間內(nèi)即可提高腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的各功能腦區(qū)連接，從而發(fā)揮強(qiáng)大而又迅速的抗抑郁作用。這可能也是老年抑郁癥ECT治療效果優(yōu)于成年人抑郁癥的原因之一。

表2 患者ECT治療前后以ROI-2為種子點(diǎn)的全腦功能連接的變化Table 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

圖3 患者ECT治療前后以ROI-2為種子點(diǎn)的全腦功能連接的變化Figure 3 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

既往研究表明，眶額葉與抑郁癥患者，特別是老年抑郁癥患者的發(fā)病相關(guān)[18-20]。在第一步的分析中，本課題組發(fā)現(xiàn)經(jīng)過ECT治療后，患者右側(cè)眶部額中回（ROI-2，x=9，y=66，z=-12）的ALFF顯著增高，于是選用該腦區(qū)作為種子點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的功能連接分析。在功能連接分析中，患者經(jīng)過ECT治療后的全腦功能連接在左側(cè)額中回和右側(cè)島蓋部額下回均有顯著提高。左側(cè)額中回是背外側(cè)前額葉（dlPFC）的重要組成部分，而dlPFC作為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）的重要組成部分，多和活動(dòng)抑制、情緒調(diào)節(jié)等功能相關(guān)，并且ECN在適應(yīng)性認(rèn)知控制中扮演了重要角色，ECN和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。既往一項(xiàng)有情緒相關(guān)任務(wù)的研究指出，雙相抑郁患者左側(cè)額中回存在著激活減弱[31]；PENG等[32]的研究表明，相比健康對(duì)照者，難治性抑郁癥患者的左側(cè)額中回白質(zhì)存在損傷。且運(yùn)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療來調(diào)節(jié)左側(cè)額中回的功能狀態(tài)可以治療難治性抑郁。本研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者ECT治療后右側(cè)眶部額中回和左側(cè)額中回的功能連接增強(qiáng)，綜上，本課題組推測(cè)ECT可以提高ECN的激活程度從而起到短期的抗抑郁作用，而通過調(diào)節(jié)左側(cè)額中回狀態(tài)可以有效提升ECN功能。

綜上，ECT治療后，老年抑郁癥患者左側(cè)眶部額下回和右側(cè)眶部額中回的ALFF有顯著提高，且這些ALFF顯著增高的區(qū)域和后扣帶回、丘腦、蒼白球、左側(cè)額中回和右側(cè)島蓋部額下回等腦區(qū)之間的功能連接增強(qiáng)，這些變化可能與ECT的抗抑郁治療機(jī)制有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：孔曉明、孫艷進(jìn)行了研究設(shè)計(jì)；孔曉明進(jìn)行了資料整理收集、研究實(shí)施及論文撰寫；朱德發(fā)對(duì)試驗(yàn)指導(dǎo)，對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。