張鈺，張麗珍，申永旺，田君平，梁海聯(lián)，陳欣

兒童慢性咳嗽是指兒童出現(xiàn)咳嗽且持續(xù)4 周以上的一種臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾?。?-2］，病因復(fù)雜，主要包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、感染后咳嗽（PIC）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）及胃食管反流性咳嗽（GERC）等，其中CVA、PIC在臨床上較常見(jiàn)［3］。CVA 與PIC 所致慢性咳嗽患兒的臨床表現(xiàn)相似，且均表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性，因此肺功能檢查無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分兩種致病原因。CVA 是一種特殊類型的哮喘，是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的主要病因，部分CVA 所致兒童慢性咳嗽可發(fā)展為典型哮喘，進(jìn)而嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量及身體發(fā)育；PIC 所致兒童慢性咳嗽具有自愈性，但若患兒同時(shí)合并細(xì)菌感染則可延長(zhǎng)咳嗽時(shí)間，嚴(yán)重影響其日常生活。因此，早期鑒別CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽有利于采取有針對(duì)性的治療措施以促進(jìn)患兒快速康復(fù)。目前關(guān)于呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度及誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)在兒童慢性咳嗽病因中的鑒別診斷研究報(bào)道較多，但關(guān)于二者聯(lián)合的診斷價(jià)值相對(duì)較少。本研究旨在分析FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及二者聯(lián)合對(duì)CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2019 年1 月定州市人民醫(yī)院兒科收治的慢性咳嗽患兒84 例，均符合《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013 年修訂）》［4］中的兒童慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡4～13 歲；（2）咳嗽持續(xù)時(shí)間＞4 周；（3）影像學(xué)檢查顯示無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近4 周內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療者；（2）無(wú)法完成FeNO 或誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞檢測(cè)者。根據(jù)病因?qū)⑺谢純悍譃镃VA 組32 例和PIC 組52 例。CVA 組中男17 例，女15 例；平均年齡為（6.8±2.5）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（19.98±1.67）kg/m2；平均咳嗽時(shí)間為（1.39±0.27）個(gè)月。PIC 組中男31 例，女21 例；平均年齡為（7.0±2.9）歲；平均BMI為（20.18±1.43）kg/m2；平均咳嗽時(shí)間為（1.41±0.23）個(gè)月。兩組患兒性別（χ2=0.341）、年齡（t=0.362）、BMI（t=0.584）、咳嗽時(shí)間（t=0.680）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：201802），患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) （1）采用NIOX 測(cè)定系統(tǒng)檢測(cè)兩組患兒FeNO 濃度，具體操作方法：患兒排空肺內(nèi)氣體后用嘴含住過(guò)濾器，指導(dǎo)其深吸氣并平穩(wěn)呼氣，設(shè)定呼氣流速為50 ml/s、時(shí)間為10 s，嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書進(jìn)行操作。（2）分別采用咳嗽癥狀積分表、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分［5］。（3）采用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)兩組患兒肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）及最大呼氣流量（PEF），檢測(cè)3 次并以患兒配合最好的結(jié)果為準(zhǔn)。（4）比較兩組患兒誘導(dǎo)痰細(xì)胞檢查結(jié)果，具有操作方法：誘導(dǎo)前給予患兒清水漱口，之后行超聲霧化吸入3%高滲鹽水10 min，而后囑患兒將唾液吐凈并用力咯痰至培養(yǎng)皿，再在培養(yǎng)皿中加入4 倍痰液量體積的0.1%二硫蘇糖醇進(jìn)行充分混合，37 ℃環(huán)境下溫浴10 min，3 000目濾網(wǎng)過(guò)濾，而后將濾液3 000 r/min 離心3 min（離心半徑10 cm），細(xì)胞沉淀涂片，固定后采用蘇木素-伊紅染色，并在顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，若患兒在誘導(dǎo)過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)如嘔吐、胸悶、氣促等，則立即停止誘導(dǎo)并給予對(duì)癥處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線以評(píng)價(jià)FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及二者聯(lián)合對(duì)CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分 CVA 組患兒FeNO 濃度高于PIC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 肺功能指標(biāo) 兩組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 及PEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 誘導(dǎo)痰細(xì)胞檢查結(jié)果 CVA 組患兒誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于PIC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒誘導(dǎo)痰淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、巨噬細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 ROC 曲線 ROC 曲線顯示，F(xiàn)eNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的曲線下面積（AUC）分別為0.725〔95%CI（0.623，0.827）〕、0.718〔95%CI（0.599，0.836）〕 及0.757〔95%CI（0.661，0.853）〕；二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的AUC 大于FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z 值分別為2.563、2.864，P 值分別為0.018、0.015，見(jiàn)圖1、表4）。

表1 兩組患兒FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分比較Table 1 Comparison of FeNO concentration，cough symptom score and VAS score between the two groups

表1 兩組患兒FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分比較Table 1 Comparison of FeNO concentration，cough symptom score and VAS score between the two groups

注：FeNO=呼出氣一氧化氮，VAS=視覺(jué)模擬評(píng)分法，CVA=咳嗽變異性哮喘，PIC=感染后咳嗽

組別 例數(shù) FeNO（ppb）日間咳嗽癥狀積分（分）夜間咳嗽癥狀積分（分）VAS 評(píng)分（分）CVA 組 32 45.98±5.78 3.45±1.34 5.34±2.84 7.56±2.84 PIC 組 52 33.89±2.45 3.32±1.02 5.98±3.23 7.94±2.43 t 值 13.302 0.503 0.922 0.009 P 值 ＜0.05 0.617 0.359 0.993

表2 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups

表2 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups

注：FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1= 第1 秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，PEF=最大呼氣流量

組別 例數(shù) FVC（L） FEV1（L） FEV1/FVC（%） PFF（L） CVA 組 32 1.35±0.24 1.23±0.34 87.31±12.33 2.04±0.87 PIC 組 52 1.41±0.29 1.28±0.45 89.63±15.32 2.13±1.08 t 值 0.981 0.540 0.724 0.398 P 值 0.329 0.591 0.471 0.692

表3 兩組患兒誘導(dǎo)痰細(xì)胞檢查結(jié)果比較%）Table 3 Comparison of induced sputum cytoscopy results between the two groups

表3 兩組患兒誘導(dǎo)痰細(xì)胞檢查結(jié)果比較%）Table 3 Comparison of induced sputum cytoscopy results between the two groups

組別 例數(shù) 嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù) 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù) 中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù) 巨噬細(xì)胞分?jǐn)?shù)CVA 組 32 0.128±0.087 0.026±0.013 0.523±0.098 0.522±0.105 PIC 組 52 0.054±0.011 0.035±0.024 0.573±0.124 0.498±0.099 t 值 13.302 1.950 1.937 1.054 P 值 ＜0.05 0.055 0.056 0.295

表4 FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及二者聯(lián)合對(duì)CVA 與PIC所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價(jià)值Table 4 Differential diagnostic value of FeNO concentration，induced sputum eosinophils ratio and combination of the above two on chronic cough caused by CVA and by PIC in children

圖1 FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及二者聯(lián)合對(duì)CVA 與PIC所致兒童慢性咳嗽鑒別診斷價(jià)值的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for differential diagnostic value of FeNO concentration，induced sputum eosinophils ratio and combination of the above two on chronic cough caused by CVA and by PIC in children

3 討論

兒童慢性咳嗽是兒童最常見(jiàn)的就診原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，廣東省中山地區(qū)2～12 歲兒童慢性咳嗽發(fā)生率約為6.59%［6］，冀北壩上及接壩地區(qū)2～12 歲兒童慢性咳嗽發(fā)生率約為8.45%［7］。CVA、PIC 是誘發(fā)兒童慢性咳嗽的主要病因，其中CVA 是哮喘的一種特殊類型，發(fā)生率約占兒童慢性咳嗽病因的33.33%［8］，患兒主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳，無(wú)明顯肺部陽(yáng)性體征及影像學(xué)改變，因此臨床誤診率較高；PIC 所致慢性咳嗽患兒呼吸道感染癥狀消失后仍存在咳嗽癥狀，肺部無(wú)明顯異常改變，發(fā)病年齡主要集中在3～6 歲［9］。CVA 與PIC所致慢性咳嗽患兒均存在氣道高反應(yīng)性，但其治療方案存在較大差異，因此誤診誤治不僅會(huì)加重患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)嚴(yán)重危害患兒身心健康［10-11］，故早期鑒別兒童慢性咳嗽病因并給予有針對(duì)性的治療措施對(duì)改善患兒預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評(píng)分、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致［4］，可見(jiàn)CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽患兒臨床癥狀及肺功能相似。在臨床實(shí)際操作中，兒童尤其是年齡＜5 歲患兒依從性差，因此肺功能檢查存在一定困難。臨床常采用支氣管激發(fā)試驗(yàn)診斷CVA，但試驗(yàn)操作復(fù)雜，對(duì)研究人員的技術(shù)要求較高，且易誘發(fā)氣管痙攣，因此其在基層醫(yī)院中的應(yīng)用受限。FeNO 是由呼吸道上皮細(xì)胞在炎癥刺激下產(chǎn)生的NO，其中以嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)誘導(dǎo)呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO 最多［12］，因此FeNO 可較敏感地反映嗜酸粒細(xì)胞導(dǎo)致的氣道炎性反應(yīng)程度，另外FeNO 濃度檢測(cè)無(wú)創(chuàng)且安全，因此常用于哮喘等疾病的診斷和治療效果評(píng)估［13］。研究表明，F(xiàn)eNO 濃度對(duì)CVA 亦具有一定的診斷價(jià)值［14］。嗜酸粒細(xì)胞是一種重要的氣道炎性因子，研究表明，CVA 患兒誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于正常對(duì)照組，且誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)越高則提示患兒喘息發(fā)生率越高［15］。高滲鹽水誘導(dǎo)痰細(xì)胞檢查是一種無(wú)創(chuàng)、安全、可靠的氣道炎癥評(píng)價(jià)方法，而誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù)可更直接、客觀地反映氣道炎癥情況，為臨床診斷提供方向。目前FeNO 和誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)在支氣管哮喘的診斷中發(fā)揮著重要作用，本研究結(jié)果顯示，CVA 組患兒FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于PIC 組，究其原因可能為PIC 的發(fā)病原因是以中性粒細(xì)胞升高為主的慢性炎癥，因此FeNO 和誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞在兩種疾病中存在明顯差異。本研究結(jié)果還顯示，二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的AUC 大于FeNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，表明FeNO 濃度聯(lián)合誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)對(duì)CVA、PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價(jià)值更高。

綜上所述，F(xiàn)eNO 濃度、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)對(duì)CVA與PIC 所致兒童慢性咳嗽具有一定鑒別診斷價(jià)值，且二者聯(lián)合的鑒別診斷價(jià)值更高；但本研究樣本量較小、觀察指標(biāo)少，研究結(jié)果存在一定偏倚，因此需擴(kuò)大樣本量、增加觀察指標(biāo)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：張鈺進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；張麗珍、梁海聯(lián)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；申永旺、田君平進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；陳欣負(fù)責(zé)撰寫論文、論文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。