王冠杰 王海飛 龔曉萍 孔曉曉 楊 田 劉曉瑞 曹云云

心臟是胎兒最早發(fā)育的器官，早在孕3～4 周胚芽/頭臀長（crown-rump length，CRL）為2 mm時(shí)即可見原始心管搏動，通過觀察胚胎心臟活動可確定胎兒存活情況。臨床發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)的染色體異常的部分胎兒會呈現(xiàn)出異常的胎心率變化模式。國外早孕期胎心率研究顯示，胎心率低于120 次/min 時(shí)有較高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［1］。本研究收集上海地區(qū)妊娠至28周超聲排畸未發(fā)現(xiàn)異常的胎兒早孕期胎心率資料，分析胎心率隨孕齡和CRL的變化規(guī)律，初步建立相應(yīng)參考值范圍，為臨床預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

選取2016 年1 月至2018 年1 月在我院產(chǎn)前檢查的早孕期婦女8770 例，年齡16～48 歲，平均（30.9±4.8）歲。孕齡40～85 d，平均（51.9±9.8）d；CRL 為2～55 mm，胎心率為75～205 次/min。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠至28 周且超聲排畸檢查未發(fā)現(xiàn)異常，孕婦年齡、家族史、生育史、末次月經(jīng)史、胚芽長度、胚胎心率等信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：信息缺失，雙胎和（或）多胎妊娠，自主選擇人工流產(chǎn)等導(dǎo)致的妊娠終止。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Volusion E 8、Philips iU 22 彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)陰道RIC6-12-D/4C-D 探頭，經(jīng)腹C8-4V/5-1探頭，頻率分別為5.0～9.0 MHz和3.5～5.0 MHz。孕齡＜63 d前行經(jīng)陰道超聲檢查，孕齡為63～85 d時(shí)行腹部或經(jīng)陰道超聲檢查。經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)囑患者于檢查前半小時(shí)排空膀胱，取膀胱截石位；經(jīng)腹部檢查時(shí)囑患者檢查前1 h 飲水800 ml，取平臥位。檢查范圍包括子宮、雙附件區(qū)，測定胎兒CRL、孕囊大小及形態(tài)，觀測有無胎心搏動，M 型超聲或脈沖多普勒測量胎心率。當(dāng)使用腹部超聲檢查時(shí)均局部放大圖像測量胎心率?；仡櫺圆殚喸袐D及胎兒的臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查等相關(guān)資料。

2.孕周計(jì)算方法：引用《產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》［2］關(guān)于孕齡與CRL關(guān)系的檢測方法，應(yīng)用超聲測量CRL并計(jì)算孕周。

3.早孕期超聲檢查的安全性：為了避免超聲生物效應(yīng)對早期胚胎的影響，胚胎檢查總時(shí)間＜2 min，每一切面檢查時(shí)間＜20 s，以減少對胚胎的影響。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，所有測值以平均值、標(biāo)準(zhǔn)差，以及第5、50、95 百分位數(shù)表示，采用曲線回歸進(jìn)行相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.不同孕齡及CRL 相應(yīng)胎心率分布情況見表1。孕齡40～41 d 或CRL 2～3 mm 時(shí)胎心率為（117.31±11.64）次/min，之后胎心率隨著孕齡或CRL 逐漸增加而上升，并在孕齡63～69 d或CRL 23～30 mm 時(shí)達(dá)到峰值（172.69±9.27）次/min，隨后胎心率隨著孕齡或CRL 的增長緩慢下降至（166.73±9.40）次/min，并趨于穩(wěn)定。

2.根據(jù)孕齡、CRL 與胎心率繪制相應(yīng)的散點(diǎn)圖和箱線圖見圖1～3。早孕期隨著孕齡、CRL的變化，胎心率的分布呈正態(tài)分布且已驗(yàn)證。

表1 不同孕齡及CRL相應(yīng)胎心率分布情況

圖1 孕齡與相應(yīng)胎心率的散點(diǎn)圖

圖2 CRL與相應(yīng)胎心率的散點(diǎn)圖

圖3 CRL與相應(yīng)胎心率的箱線圖

3.依據(jù)數(shù)據(jù)擬合回歸方程：胎心率=-223.751+11.746孕齡-0.086 孕 齡2（R2=0.772，R=0.877，P＜0.001）；胎 心 率=101.83+5.108 CRL-0.084 CRL2（R2=0.765，R=0.875，P＜0.001）。

討 論

早孕期慢心率是胎兒不良妊娠結(jié)局的高危因素［3］。早孕期胎心率異常可作為先兆流產(chǎn)的預(yù)測指標(biāo)［4］。研究［5］表明在孕6～8 周時(shí)若胎心率降低，其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，胎心率低于70 次/min時(shí)其流產(chǎn)概率近100%；也有研究［6］表明胎心率＜100 次/min時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)為44%；輔助生殖受孕的胎兒在孕4～6 周時(shí)胎心率≤110 次/min 流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，各研究的標(biāo)準(zhǔn)不一。因此，建立胎兒早孕期胎心率的參考區(qū)間具有必要性?？紤]到許多女性月經(jīng)周期有不規(guī)律的情況，本研究能較好地反映胎兒生長發(fā)育時(shí)間的指標(biāo)，以CRL 和孕齡為基準(zhǔn)，初步建立上海地區(qū)人群早孕期第5、50、95 百分位胎心率參考值范圍，旨在為臨床預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，在孕齡40～41 d或CRL 2～3 mm 時(shí)胎心率最低，之后胎心率隨著孕齡或CRL 逐漸增加而上升，并在孕齡63～69 d 或CRL 23～30 mm 時(shí)達(dá)到峰值，隨后胎心率隨著孕齡或CRL 的增長緩慢下降并趨于穩(wěn)定。分析其原因，這與胎兒心臟神經(jīng)系統(tǒng)逐步發(fā)育完善相關(guān)，在胚胎發(fā)育早期胎心率主要由交感神經(jīng)及化學(xué)感受器支配，交感神經(jīng)發(fā)育越成熟胎心率越快［7］。當(dāng)交感神經(jīng)發(fā)育到一定階段，副交感神經(jīng)系統(tǒng)亦開始發(fā)育、成熟，并開始對抗交感神經(jīng)的作用，同時(shí)隨著胚胎血管發(fā)育、血管床的擴(kuò)張、二級絨毛膜的建立及臍帶與胚胎之間聯(lián)系的建立等因素共同作用下胎心率開始下降［8］。本研究數(shù)據(jù)顯示在孕齡63～69 d或CRL 23～30 mm 時(shí)胎心率達(dá)到最高峰，隨后逐漸下降，這一趨勢與交感和副交感神經(jīng)的發(fā)育時(shí)間點(diǎn)一致。

本研究分別以CRL 和孕齡為基準(zhǔn)，建立回歸方程，并依據(jù)數(shù)據(jù)初步建立上海地區(qū)人群第5、50、95百分位胎心率參考值范圍，以便在實(shí)際臨床應(yīng)用中更便捷地對胎心率正常值范圍進(jìn)行對照和估算，為臨床篩選異常胎心率提供基線數(shù)據(jù)。筆者建議早孕期均應(yīng)通過超聲檢查測量胎心率，當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎心率低于給定參考范圍時(shí)應(yīng)在1～2 周內(nèi)進(jìn)行超聲隨訪，若在隨訪中胎心率回歸到正常范圍則預(yù)后較好，反之則發(fā)生胚胎停育或自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高。

早孕期胎心率異常還可能與胎兒染色體異常相關(guān)。研究［9］認(rèn)為21-三體綜合征的患兒在孕10～14 周時(shí)的胎心率明顯高于同期正常胎兒，且相當(dāng)一部分高于第95 百分位數(shù)胎心率。研究［10］報(bào)道21-三體綜合征患兒在胚胎發(fā)育的第6～9周時(shí)胎心率明顯低于同期正常胎心率的第3 百分位數(shù)，并歸因于21-三體綜合征患兒副交感神經(jīng)功能發(fā)育的異常。通過孕婦年齡、胎兒頸項(xiàng)透明層厚度及胎心率預(yù)測胎兒發(fā)生21-三體綜合征的準(zhǔn)確率高達(dá)87%；其他的染色體畸形如18-三體綜合征、三倍體胎兒其早期的胎心率也明顯低于同期正常胎心率，13-三體綜合征和特納綜合征胚胎早期的胎心率則明顯高于同期正常胎心率［10］。

本研究的局限性：由于本研究中存在部分樣本最終未選擇在我院生產(chǎn)從而失訪，故本研究納入了妊娠至28周且超聲排畸檢查未發(fā)現(xiàn)異常妊娠的樣本，建立其標(biāo)準(zhǔn)參考值范圍，為臨床預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。而早產(chǎn)及孕晚期合并癥的發(fā)生是否與早孕期胎心率相關(guān)仍需進(jìn)一步研究。本研究初步建立了上海地區(qū)人群早孕期第5、50、95 百分位胎心率參考值范圍，但因目前國內(nèi)少有類似報(bào)道，其臨床適用性還需進(jìn)一步驗(yàn)證，后續(xù)將在此基礎(chǔ)上對早孕期不同CRL 慢心率的下限值及快心率的上限值進(jìn)行研究，同時(shí)評估其對胚胎生存結(jié)局的影響。

綜上所述，早孕期胎心率的檢測具有重要意義，胎心率的異常與先兆流產(chǎn)、胎兒染色體異常等密切相關(guān)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常的胎心率對于預(yù)測胎兒流產(chǎn)及部分胎兒染色體所致不良妊娠結(jié)局具有一定的臨床意義。