楊碩曄,胡元森,王金水

（河南工業(yè)大學生物工程學院，河南 鄭州 450001）

制藥產業(yè)是現(xiàn)代醫(yī)藥的支柱產業(yè),制藥工程是藥學與生物學、工程學等學科交叉融合而發(fā)展起來的新型應用學科,是利用化學、生物學、藥學、工程學、設計學及相關科學理論和技術手段實現(xiàn)制造藥物的實踐過程,既是工程技術學的分支,也是生物學、藥學的重要組成部分[1]。該專業(yè)既具有藥學特色又有很強的工程學背景。

藥物化學是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物、闡明藥物理化性質、研究藥物與機體(生物大分子）間相互作用的交叉性綜合學科[2]。藥物化學不僅是制藥工程專業(yè)的重要專業(yè)必修課,也是藥物研制與創(chuàng)新的先導學科,其特點是涉及學科多、課程內容繁、知識點散亂、藥物結構式復雜難記[3],加上課時量相對不足,學生普遍反映內容枯燥乏味、學習困難、學習積極性和興趣低,多以死記硬背為主,教學矛盾非常突出。針對這些問題,筆者在教學實踐中根據(jù)課程與學生的特點,不斷總結經驗,對藥物化學的教學內容、教學方法與手段、考核方式等進行了改革與探索,現(xiàn)總結如下:

1 提高學生的學習積極性

要想取得好的教學效果,必須首先使學生樹立端正的學習態(tài)度。在講授本課程之初即向學生反復強調藥物化學的重要性,從藥物的本質來講,無論是化學藥物、天然產物藥物,還是生物技術藥物,其化學本質都是一些由C、H、O、N等元素組成的化學物質,其生理作用、毒副作用、成藥性等重要性質都取決于其化學性質,因此想要更深入地研究各類藥物,必須先充分了解其化學結構與性質。在介紹新藥研發(fā)的流程時,明確指出第一步即是設計合成出有特定結構的候選化合物,后續(xù)的藥理學、毒理學、藥劑學等過程才有具體的研究對象,強調藥物化學在整個學科體系中的地位——是藥學領域各學科的帶頭學科,既突出了藥物化學的重要性,又讓學生從整體上了解了各門專業(yè)課程的作用。通過這些講授與灌輸,使學生清楚地認識到藥物化學的重要意義,使其產生學好該課程的內在動力與意愿,變被動學習為主動學習[4]。

2 調整教學內容

2.1 對講授內容作適當整合與刪減

藥物化學課程內容龐雜,涉及藥物眾多,要在有限的學時內全部講解并使學生掌握既不現(xiàn)實也無必要。人衛(wèi)版第8版《藥物化學》教材共有14章,涵蓋藥物數(shù)百種,對如此多的教學內容,依據(jù) “重要性、常用性、實用性”等原則,筆者進行了有針對性的整合與精簡。例如,對一些非經典的或構效關系不突出的藥物,如激素類藥物、維生素等,少講或不講,安排學生課外自學；對一些臨床使用較少的藥物,如抗血栓藥、促胃動力藥、肝膽疾病輔助治療藥物等,在課堂上一帶而過；對于 “藥物代謝反應”一章,該部分內容有總論性質,對于指導藥物研發(fā)與認識藥物的藥動學性質很重要,因此沒有單獨講授,而且貫穿于一些典型藥物的細節(jié)講授中[5]。而對有重要指導作用的章節(jié),如 “新藥研究的基本原理與方法”一章,放在課程最后重點講解,特別是講到先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化部分,對在各論中出現(xiàn)的經典藥物進行分別歸類、一一提到,再次總結這些藥物的開發(fā)過程與相關經驗、啟示,使學生既加深了對該章理論的理解與認識,又鞏固了對講過的經典藥物的學習效果。

2.2 強調有機化學等基礎課的重要作用

藥物化學課程最重要的基礎課是有機化學,對有機化學理論知識和實驗技能的掌握對于學好藥物化學至關重要,在授課之初多次強調這一點,使學生充分認識到化學學科與藥學學科之間的緊密關聯(lián)。目前在治療疾病實踐中常用的藥物大多數(shù)是化學藥物,其優(yōu)勢主要為結構明確且相對簡單、生產制備方便、構效關系突出、藥理作用確切,此類藥物一般均通過化學合成手段獲得,對此類藥物的性質也均以化學方法進行評價。因此,要求學生經常性地在每次課前與課后多復習有機化學知識,特別是對于一些與典型藥物直接相關的知識點,例如四氫異喹啉類N受體拮抗劑——苯磺順阿曲庫銨的特征性反應——Hofmann消除反應,幾種代表性H2受體拮抗劑的母核結構——咪唑環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán),中樞神經系統(tǒng)藥物中幾種藥物的易混淆結構——苯二氮卓環(huán)、二苯并氮雜卓環(huán)、二苯并二氮卓環(huán),合成鎮(zhèn)痛藥典型藥物的母核結構——嗎啡喃、苯并嗎喃、哌啶環(huán)等,在講授之前要求學生先去有機化學教材中查閱并歸類,在講授中重點講解,并突出強調不同的母核或取代基結構對各種藥物的理化性質、藥理作用有何影響,課后讓學生自己總結,在深入理解其異同點的基礎上高效記憶,不僅使學生加強了對基礎化學知識的掌握,而且更為有效地提高了其學習藥物化學的興趣與效率。同時,也要注意強調藥物化學與有機化學的區(qū)別,例如在講到使用歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥——阿司匹林與對乙酰氨基酚時,提出合成此類藥物對雜質與副產物的限量要求很高,而合成一般化學品時則無太高標準,這是由于藥物不是一般的化學物質,不能只考慮合成路線、工藝與產率,更要關注合成過程、產物等對最終產品質量的影響,因為這直接關系到藥物的安全性與有效性。通過這些對比性講述,使學生進一步理解藥物化學與有機化學的關聯(lián)與差異,認識到藥物化學是一門研究標準更為嚴格的化學學科。

2.3 加強與其它專業(yè)課程的聯(lián)系

在藥學課程體系中,藥物化學不僅是先導學科,與其它各門專業(yè)課也有非常緊密的聯(lián)系,在教學中筆者通過具體的實例向學生不斷灌輸這一思想。例如,藥物的構效關系是藥物化學和藥理學都非常關注的內容,是這兩個學科聯(lián)系的天然橋梁,藥物化學更關注 “構”,而藥理學更關注 “效”,在實際的藥物研究中對于二者絕不可孤立看待。傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式是使用化學手段直接合成化合物,不以藥理學理論作為指導而導致成功率很低,在藥物開發(fā)實踐中走了很多彎路。新的研發(fā)模式已經變?yōu)橄雀鶕?jù)疾病發(fā)生的病理生理機制提出構想,再由化學家與藥理學家通力合作,設計出可能有藥效的化學結構,通過高通量篩選進行一一驗證,從而大大提高了新藥研發(fā)的成功率。在設計合成出結構不同的系列類似化合物后,要對其進行多方面的試驗考察與評價,這些考察的手段與目的,其實就是其它藥學學科的研究內容。簡單來說,對化合物進行生物活性與毒性分析,屬于藥效學和毒理學考察范疇；進行理化性質如酸堿性、脂水分配系數(shù)分析主要是為了后期的制劑開發(fā),屬于處方前考察范疇；進行合成工藝的產率、雜質限量控制等,屬于藥物分析考察范疇?？傊?藥物化學為其它學科提供了研究對象,而指導藥物的合成、對先導化合物的綜合評價等則離不開其它學科的理論與實驗基礎。通過這樣的講述使學生擺脫單一學科的局限性,樹立 “大藥學、一盤棋”的知識框架,不僅使其初步形成完整的專業(yè)知識結構,同時也對后續(xù)開設的專業(yè)課程產生學習興趣。

3 探索教學方式與手段

3.1 多媒體教學

在教學中重視運用多媒體手段。多媒體不是單純的PPT,而是可將文字、圖像、視頻、動畫等元素有機地融為一體的綜合性先進授課技術,其可使教學信息量增大、內容更加生動,在講課的形象性、生動性和激發(fā)學習興趣等方面具有非常顯著的優(yōu)勢。對學生來說,生動形象的圖文資料比枯燥的課本知識更有吸引力,將藥物化學結構、藥物與靶點的相互作用、藥物構效關系等通過三維立體圖片、彩色示意圖、模擬動態(tài)動畫等形式展示出來,能夠幫助學生迅速理解相關的理論知識,并加深記憶。在實際運用中要根據(jù)內容需要選擇合適的呈現(xiàn)手段,并注意收集學生的反饋意見,及時修改課件,使之不斷完善,更好地為教學服務。同時在課下對一些有更高學習目標的學生進行單獨指導,傳授一些與本課程相關的軟件使用技術,如ChemDraw、Chem3D Ultra等[6],進一步提高其對藥物化學的學習興趣,并為今后的學習深造打下基礎。

3.2 重點案例式教學

藥物化學教材中提到的藥物數(shù)量很多,但同類藥物基本都為具有共同母核結構的化合物,其結構、化學性質、藥理作用、臨床使用等有明顯的異同點。在講授中注意使用重點案例式介紹,即該類藥物中首先被開發(fā)出來的是哪一個,其設計思路是什么,具有怎樣的結構特征,其結構與性質對其藥效活性、毒性、藥動學行為等有何影響,根據(jù)這些分析如何改造側鏈或取代基,得到性能更優(yōu)良的新藥即同類藥物的發(fā)展歷程等。例如,在講述血管緊張素轉化酶抑制劑時,重點介紹代表性藥物卡托普利的開發(fā)過程,從先導物替普羅肽到卡托普利,經過了三次改造,每次改造后新產物的性質均有明顯的提高或改進,現(xiàn)在看來這些結構改造似乎都很簡單,但在當時每前進一步研發(fā)人員都要付出巨大的努力與精力。再如,在講述H2受體拮抗劑時,指出西咪替丁是該類藥物中第一個成功上市的,也是藥物設計的經典案例。Black團隊以組胺為模型經過幾步改造后得到布立馬胺,為提高口服生物利用度,以電子等排體硫醚基團代替咪唑環(huán)側鏈的β位次甲基,同時在咪唑環(huán)上連接供電子的甲基,得到甲硫米特,其活性和安全性都達到臨床試用的要求,但因導致腎損傷和粒細胞缺乏癥而被終止試驗。通過引入強吸電子的氰胍基團替換結構中的硫脲基,保留了強活性且無甲硫米特的毒副作用,成為選擇性的強效H2受體拮抗劑。整個開發(fā)過程長達十余年,其中歷經了許多挫折。對西咪替丁進行構效關系分析,對其側鏈取代基與咪唑環(huán)進行改造、取代,得到了呋喃類、噻唑類等結構不同的新型同類藥物。這種講授方式符合藥物研發(fā)的一般性時間與邏輯順序,既讓學生了解了藥物研發(fā)的普遍規(guī)則——有效性、安全性、優(yōu)良的藥動學特征等缺一不可,因此必須進行嚴格的結構改造使其各方面性質均符合要求,又認識到其困難性與長期性[7]。

3.3 形象比喻式教學

在課堂教學中,為了有效提高講授效果,使學生快速理解相關理論知識,筆者大量使用形象比喻式講授法,舉例如下:(1）在講到抗癲癇藥物普洛加胺時,指出其屬于載體聯(lián)結式前藥,為γ-氨基丁酸(GABA）的前體藥物,結構中二苯甲叉基為載體、γ-氨基丁酰胺為活性部分,二苯甲叉基的存在使藥物極性降低、更易進入腦內,隨后經酶水解釋放出原藥發(fā)揮作用,因此γ-氨基丁酰胺與二苯甲叉基就像人造衛(wèi)星與運載火箭的關系,要想高效地發(fā)揮藥效二者缺一不可。(2）在介紹 “軟藥”、“硬藥”的區(qū)別時,提出所謂硬藥是指在體內不受任何酶攻擊的有效藥物,在體內可不被代謝,硬藥的設計為何最終失敗,其實這和物理學領域著名的永動機的失敗是一樣的,永動機的設計思路違背了能量守恒定律,而硬藥設計則違背了人體的生物學自然規(guī)律——藥酶的代謝能力是人體進化、自我保護的功能體現(xiàn),是無法完全規(guī)避的。因此,吸取其失敗教訓,在尊重客觀規(guī)律的前提下適當?shù)卣{控藥物的代謝途徑和分解速率,即設計安全而溫和的軟藥,就取得了成功。(3）在介紹合理藥物設計與傳統(tǒng)的藥物開發(fā)模式區(qū)別時,指出傳統(tǒng)方式是直接由化學家合成出大量化合物,再進行藥效學、毒理學評價,而合理藥物設計則是先確定疾病發(fā)生的物質基礎、從中找到能被潛在藥物進攻的作用靶點,再以組合化學+高通量篩選的方法進行開發(fā)與驗證。二者的區(qū)別如同軍事領域的機槍與狙擊步槍,傳統(tǒng)開發(fā)模式沒有病理學、藥理學等理論指導,相對很盲目,因此會浪費大量的人力物力而成功命中率很低,合理藥物設計相當于先鎖定藥物作用的目標,以此目標為基礎去設計藥物,爭取做到一擊即中,不僅節(jié)約人力物力且極大提高了研發(fā)成功率。(4）很多藥物屬于各類受體激動劑、拮抗劑或酶抑制劑等,這是以內源性的神經遞質、受體或酶的底物作為先導物進行研發(fā),因此藥物的結構與上述物質非常相似,能夠以直接“冒充”或間接調節(jié)、干擾的方式改變內源性物質的生成量或阻斷其生理作用、糾正病理狀態(tài),可以稱之為 “以假亂真”、“鳩占鵲巢”式的作用機制。通過這些恰當?shù)谋扔鞣绞?將抽象的內容與形象、具體的事物聯(lián)系起來,以學生喜聞樂見的語言進行表述,幫助其迅速理解一些概念、理論,使枯燥的知識生動化,可迅速提高課堂教學的效果[8]。

3.4 習題復習法

藥物化學課程理論性很強且知識點多,因此有必要讓學生在課下做習題,及時鞏固學習成果。市面與網(wǎng)絡上能收集到的藥物化學習題不少,但質量良莠不齊,且不同學校講授的側重點也有明顯不同。鑒于此,筆者根據(jù)自身的教學經驗,以我校該課程的講授內容為基礎,編寫了一套習題集,設置名詞解釋、判斷、選擇、合成路線、構效關系、問答、案例分析等題型,涵蓋了所有講授章節(jié),題目設置靈活多樣,主要覆蓋教材中的重點與難點,特別是對一些典型藥物編寫了使用案例分析,在活學活用、結合實際的基礎上提高了學生的學習興趣。在課程教學結束后,讓學生使用習題集進行練習,并安排習題講解課,鼓勵學生參與標準答案匯總與制定,對易錯點、易混淆點等重點講解。實踐證明這是一種較好的復習方式,提高了學生對重點知識理論的復習效率,同時該習題集借鑒、吸收了一些考研、執(zhí)業(yè)藥師考試真題的設置思路與內容,對部分學生今后參加相應的考試也有一定的幫助作用。在以后的教學實踐中還要進一步完善本課程的習題集,優(yōu)化題目設置與質量。

4 開設、優(yōu)化實驗課程

藥物化學是一門實踐性很強的學科,開設實驗課對于鞏固學生的學習效果、提高動手能力十分必要。筆者入校工作后,經過呼吁和努力爭取,在制藥工程專業(yè)中開設了藥物化學實驗課。限于條件,目前開設的實驗項目均是合成經典的化學藥物,如巴比妥、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚、鹽酸普魯卡因等,同時注意將理論課與實驗課結合,增設綜合性實驗和創(chuàng)新性訓練項目,如諾氟沙星的合成、藥物的結構確證與表征等[9]。通過開設實驗課并增設實驗成績,能夠培養(yǎng)鍛煉學生的實驗能力和科研素養(yǎng),增強對藥物化學理論、藥物合成路線、構效關系等的理性認識,促進理論教學的效果,同時可提高學生對本門課程的濃厚興趣,拓寬思路和視野。

5 課程考核方法改革

科學的考核評價體系是課程教學改革的重要組成部分,有利于正確反映教與學的效果。以往對藥物化學課程的考核基本是以期末考試成績作為唯一評價依據(jù),這種方式不能完全真實地反映學生的實際學習情況。同時,傳統(tǒng)的考試內容大多注重對書本知識的記憶和理解,而相對忽略了對學生運用藥物化學理論分析、解決一般性藥學問題的能力的培養(yǎng)和考查。

因此,筆者對我校藥物化學課程的考核方式進行了大膽改革,改變僅靠期末考試成績的考核方法,而采用結構化成績的考評方式[10]。結構化考核成績包括期末成績、平時成績、考勤成績、實驗成績四部分。期末成績是針對課堂教學的考評,以期末考試為準,閉卷考試,占總評成績的60%；平時成績是針對課外的考核,由作業(yè)、隨堂測試等組成,占總評成績的10%；考勤成績是針對學生到課情況的考評,占總評成績的10%；實驗成績由學生實驗報告與實驗技能考核成績構成,占總評成績的20%。對期末考試試卷內容也進行改革,增大主觀性題目的占比,例如案例分析題、藥物設計合成題等,著重考察學生綜合運用知識的水平和能力。通過優(yōu)化課程考核方式和評價體系,能夠更加真實、準確、有效地反映學生的實際學習情況,使教師及時掌握學生的學習質量、發(fā)現(xiàn)教學中存在的問題,并及時調整教學方式、提高教學效果。

6 結 語

對制藥工程專業(yè)藥物化學的教學實踐進行改革與探索,有效提高了本課程的教學質量,使學生的學習興趣更加濃厚、對知識的掌握更為牢固、實驗能力更為扎實,而且培養(yǎng)了其認真思考、運用理論知識解決實際問題的能力。同時,筆者自己也得到了鍛煉,不僅掌握了科學高效的教學技巧和手段,提升了授課水平,還增強了師生溝通的信心與能力,課堂氣氛不斷活躍。在今后的教學實踐中,需要對教學內容、方式等進行持續(xù)的探索和改進,注重知識的先進性,及時將本領域的新思想、新理論和新技術融入教學中,并與學生保持密切交流與互動,形成教學相長的良性循環(huán),切實、有效地促進課程教學目標的高標準實現(xiàn)。