邵志雄 謝俊杰 徐振華 曾 程 宋青玲 易峰濤

雖然喉癌的總體發(fā)病率較低，但喉部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，治療效果并不理想，死亡率居高不下[1]。目前早期喉癌可通過(guò)放療和激光治療實(shí)現(xiàn)喉的解剖結(jié)構(gòu)及功能的保留，但考慮大多數(shù)喉癌患者在確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，已無(wú)法行根治性手術(shù)切除[2]。晚期喉鱗癌的傳統(tǒng)治療方法主要是手術(shù)治療(全喉切除術(shù))加術(shù)后輔助放化療治療，但該治療方式對(duì)自然氣道的改變，使得發(fā)聲功能缺損，對(duì)患者產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良影響，且缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)手術(shù)治療對(duì)患者生存率的改善[3]。因此，目前有學(xué)者提倡以術(shù)后化療為主的綜合治療手段治療晚期喉鱗癌[4]。已有研究表明，對(duì)晚期喉鱗癌患者術(shù)后進(jìn)行同步放化療，其治療效果優(yōu)于手術(shù)治療，且更容易被患者接受，對(duì)患者生存質(zhì)量的改善具有重要意義[5]。西妥昔單抗是目前臨床上較為常用的一種抗癌藥物，可與癌細(xì)胞表面的 EGF 受體特異性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療可強(qiáng)化對(duì)腫瘤的治療效果[6-7]。而目前尚無(wú)關(guān)于晚期喉鱗癌患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗與同步放化療的相關(guān)報(bào)道。

在本次研究中，我們選取了本院86例接受全喉切除術(shù)的晚期局部喉鱗癌患者，并隨機(jī)給予西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療及單純同步放化療，旨在探究2種治療方式對(duì)局部晚期喉鱗癌的治療效果，以期為晚期喉鱗癌的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2010年9月至2013年10月確診的局部侵犯明顯的晚期喉鱗癌患者共 86 例。患者均經(jīng)病理學(xué)確診，所有均為聲門(mén)上和聲門(mén)區(qū)喉鱗癌，且 TNM 分期均為Ⅲ～Ⅳa期?；颊咂骄挲g(62.11±10.53)歲，包括男性72例，女性14例。喉癌的分期參照第八版 AJCC/UICC 喉部腫瘤分期系統(tǒng)[8]。所有研究對(duì)象均排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、其他系統(tǒng)惡性腫瘤、嚴(yán)重的心腦血管疾病與自身免疫性疾病。所有納入對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本項(xiàng)目開(kāi)展經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究對(duì)象的分組及治療方案

實(shí)行全喉切除術(shù)4周傷口愈合后，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，2組患者分別 43 例。實(shí)驗(yàn)組給予西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療治療，對(duì)照組給予同步放化療治療。對(duì)照組治療方案為：所有患者均采用直線加速器放療(Elekta-Precise，瑞典)，常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療，總劑量60～66 Gy，分6周完成。在放療的同時(shí)給予化療：順鉑 80 mg/m2/d，化療 1次/3周，共化療3次。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗：西妥昔單抗第1周初始劑量為400 mg/m2，以后每周維持劑量為 250 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，每周1次，共治療6周。

1.3 療效評(píng)估

分別于治療前一天與治療結(jié)束后一天由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行 KPS 評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下[9]：(1)正常，無(wú)癥狀和體征，100；(2)能進(jìn)行正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征，90；(3)勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征，80；(4)生活可自理，但不能維持正常生活工作，70；(5)生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，60；(6)常需人照料，50；(7)生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40；(8)生活嚴(yán)重不能自理，30；(9)病重，需要住院和積極的支持治療，20；(10)重危，臨近死亡，10；(11)死亡，0。

此外，治療前后行喉鏡及頭頸部 MRI 平掃+增強(qiáng)掃描對(duì)2組患者進(jìn)行臨床療效評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]。治療期間由專(zhuān)業(yè)研究人員統(tǒng)計(jì)2組患者的死亡率。治療期間死亡率=治療期間死亡人數(shù)/總例數(shù)×100%。

毒副作用包括血液學(xué)反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)、消化系統(tǒng)反應(yīng)(惡性、嘔吐)、肝腎功能損害等。同時(shí)計(jì)算2組患者的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)人數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪及生存分析

依據(jù)患者納入本研究的時(shí)間，依次對(duì)其進(jìn)行60個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)隨訪期間死亡人數(shù)及對(duì)應(yīng)的死亡時(shí)間。隨訪終點(diǎn)為：①60個(gè)月內(nèi)患者死亡；②60個(gè)月內(nèi)患者退出該項(xiàng)研究；③60個(gè)月隨訪結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于正態(tài)分布資料，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析，應(yīng)用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank test)計(jì)算生存曲線間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基本臨床信息

2組患者的基本臨床信息見(jiàn)表1。如表所示，2組患者在平均年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史與 KPS 評(píng)分等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

表1 2組患者的基本臨床信息比較

2.2 2種治療方案的療效比較

治療后，觀察組與對(duì)照組的KPS評(píng)分分別為(74.87±8.86)分與(66.11±8.54)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.060,P<0.05)。觀察組治療期間共6例(13.95%)死亡，隨訪期間共2例(4.65%)發(fā)生復(fù)發(fā)；對(duì)照組治療期間共4例(9.30%)死亡，隨訪期間共9例(20.93%)發(fā)生復(fù)發(fā)。相比對(duì)照組，觀察組患者的復(fù)發(fā)率降低(χ2=4.595，P<0.05)。而2組治療期間死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.453，P=0.50)。

2.3 2種治療方案的毒副作用比較

如表 2 所示，對(duì)照組與觀察組患者間血液學(xué)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能損害與總不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表2 2種治療方案的毒副作用比較(例，%)

2.4 生存分析

隨訪期間，觀察組與對(duì)照組的死亡人數(shù)分別為5人與13人。相比于對(duì)照組，觀察組患者的5年總生存率提高，生存時(shí)間延長(zhǎng)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.129，P=0.013)，見(jiàn)圖1。

圖1 觀察組與對(duì)照組間生存分析與比較

3 討論

喉是人體消化道和呼吸道共同通道，因此在喉癌治療過(guò)程中，對(duì)該器官結(jié)構(gòu)及功能的保護(hù)顯得尤為重要，這也使得對(duì)晚期喉癌患者采取術(shù)后放化療為主的綜合治療手段成為趨勢(shì)[3-4]。同步放化療并不是兩者的簡(jiǎn)單疊加。化療藥物不僅有細(xì)胞毒作用，對(duì)放療還具有增敏作用：化療藥物干擾或抑制腫瘤細(xì)胞放療后亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復(fù)，并可使瘤體縮小，從而增強(qiáng)放療不敏感細(xì)胞的敏感性[10]。此外，化療對(duì)放療亦具有協(xié)同作用，射線可通過(guò)改變細(xì)胞膜通透性，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝入、促進(jìn)癌細(xì)胞 DNA 與化療藥物結(jié)合等途徑，多方面增強(qiáng)化療效果[10]。

前期研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療晚期復(fù)發(fā)性頭頸癌安全有效，且可提高患者的生存率與生存質(zhì)量[11]。西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療對(duì)喉癌術(shù)后的治療效果在國(guó)外的研究亦被證實(shí)[12-13]，然而，目前尚無(wú)關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療治療晚期局部喉鱗癌的相關(guān)報(bào)道。

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)，相比于術(shù)后單純同步放化療，聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗可顯著提高患者的 KPS 評(píng)分并顯著降低復(fù)發(fā)率，說(shuō)明聯(lián)合方案可顯著改善患者的晚期生存質(zhì)量。此外，聯(lián)合用藥期間，而對(duì)照組與觀察組患者間死亡率、血液學(xué)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能損害與總不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)明顯差異，這進(jìn)一步證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗對(duì)改善晚期患者的生存質(zhì)量具有重要意義。進(jìn)一步的生存分析結(jié)果表明，相比于術(shù)后單純同步放化療組，聯(lián)合用藥組患者的5年總生存率提高，生存時(shí)間延長(zhǎng)，該結(jié)果與前期研究結(jié)果相一致，表明西妥昔單抗聯(lián)合術(shù)后同步放化療對(duì)晚期局部喉鱗癌的療效顯著，可考慮在臨床推廣使用。