陳 婧 李冬雷 張旭宇 高玉華 王艷麗

非小細(xì)胞肺癌是1種常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率比較高，臨床研究表明，全球每年約150萬(wàn)人被確診為肺癌，其中80%以上為非小細(xì)胞肺癌[1]，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全。大部分非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已達(dá)到晚期，中位生存期僅為1個(gè)月左右，癌細(xì)胞多表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)狀態(tài)[2]。晚期非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的并發(fā)癥為惡性胸腔積液，研究報(bào)道其與癌細(xì)胞向胸膜浸潤(rùn)有著密不可分的聯(lián)系，在治療方面可以通過(guò)局部化療及胸腔引流延緩病情[3]。傳統(tǒng)治療惡性胸腔積液，主要是使用鉑類化療藥物，這類藥物對(duì)癌細(xì)胞具有極強(qiáng)的殺傷力，然而療效有限。近年來(lái)，貝伐單抗被作為治療惡性腫瘤的靶向藥物，其對(duì)血管新生具有抑制作用，阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)途徑，為探究貝伐單抗與卡鉑結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效，特收集我院60例患者進(jìn)行研究，現(xiàn)總結(jié)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年6月至2017年6月收治的60例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者。所有患者根據(jù)入院先后順序進(jìn)行分組，分兩組各30例，對(duì)照組和觀察組。觀察組：男性18例，女性12例，年齡為51～68歲，平均年齡為(61.5±3.6)歲，其中腺癌16例，鱗癌12例，腺磷癌2例，其中Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；對(duì)照組：男性19例，女性11例，年齡為52～69歲，平均年齡為(61.1±3.5)歲，其中腺癌15例，鱗癌12例，腺磷癌3例，其中Ⅲ期17例，Ⅳ期13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)臨床診斷及病理學(xué)檢查確診，符合國(guó)際非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②所有患者明確研究目的，并簽署知情同意書(shū)；獲得醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；②存在重要臟器疾病者及伴隨心、肝、腎功能疾病者；③有精神障礙和意識(shí)不清患者；④存在藥物過(guò)敏史患者；⑤入組前接受過(guò)其他化療藥物及生物制劑治療者；⑥癌細(xì)胞出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[5]；兩組患者一般資料比較無(wú)顯著差異，P>0.05。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予胸腔穿刺，常規(guī)留置中心靜脈導(dǎo)管，將胸腔積液抽出并給予持續(xù)引流，一般2～3 d。對(duì)照組：給予單純卡鉑(山東北大高科華泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020118)治療，以50 mg/kg實(shí)施胸腔內(nèi)注射，3周1次，治療3次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐單抗(F.Hoffmann-La Roche Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字S20120069)治療，5 mg/kg，3周1次，連續(xù)治療3次。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩組患者治療前后胸腔積液腫瘤標(biāo)志物含量、血管新生分子、侵襲性生長(zhǎng)分子含量以及臨床治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[6]。依據(jù)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：治療后胸腔積液完全消失，持續(xù)>4周；②部分緩解：胸腔積液減少>50%，持續(xù)>4周；③疾病穩(wěn)定：胸腔積液減少<50%，無(wú)明顯增加；④疾病進(jìn)展：胸腔積液不減反升，持續(xù)增加[7]。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組患者治療前后胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物含量比較

治療前，兩組患者胸腔積液腫瘤標(biāo)志物含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過(guò)不同方式治療，觀察組患者胸腔積液中CEA、SCCAg等腫瘤標(biāo)志物含量明顯降低，顯著低于對(duì)照組，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組患者治療前后胸腔積液中癌腫瘤標(biāo)志物含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量比較

治療前兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者VEGF、VEGFR等含量均有所改善，優(yōu)于治療前(P<0.05)，但觀察組治療后顯著優(yōu)于對(duì)照組治療后，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后胸腔積液中侵襲性生長(zhǎng)分子含量比較

治療前兩組患者M(jìn)MP7、MMPl0等各項(xiàng)侵襲性生長(zhǎng)分子含量差異不大(P>0.05)，治療后其胸腔積液侵襲性生長(zhǎng)分子含量均明顯改善，且觀察組改善幅度更大，明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后胸腔積液中侵襲性生長(zhǎng)分子含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 兩組患者臨床治療情況比較

治療后觀察組完全緩解16例，部分緩解11例，總有效率為90.0%，對(duì)照組總有效率為66.7%，兩組數(shù)據(jù)比較有顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組患者臨床治療情況比較(例，%)

3 討論

臨床研究報(bào)道，晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液主要是由于癌細(xì)胞增值及向胸膜浸潤(rùn)引起的，局部實(shí)施卡鉑化療藥物治療，能夠于患者胸腔形成高濃度藥物，對(duì)癌細(xì)胞具有極強(qiáng)的殺傷力[8]，應(yīng)用廣泛。而作為VEGF人源化單克隆抗體，貝伐單抗能夠與VEGF結(jié)合，對(duì)血管新生、細(xì)胞生長(zhǎng)起到抑制作用。通常癌細(xì)胞浸潤(rùn)胸膜形成胸腔積液，期間會(huì)合成CEA、SCCAg等腫瘤標(biāo)志分子，其分布在胸腔積液內(nèi)，兩組患者治療后腫瘤標(biāo)志分子含量均有所減少，但觀察組患者胸腔積液中各項(xiàng)指標(biāo)含量均較對(duì)照組低(P<0.05)，說(shuō)明貝伐單抗與卡鉑聯(lián)用對(duì)胸腔內(nèi)浸潤(rùn)癌細(xì)胞殺傷作用更強(qiáng)，優(yōu)于藥物單用。

惡性腫瘤疾病在進(jìn)展中普遍表現(xiàn)為血管新生特征，新生血管通透性高，容易出現(xiàn)血漿蛋白外滲，對(duì)胸膜內(nèi)外滲透壓會(huì)產(chǎn)生一定的影響，進(jìn)而推動(dòng)胸腔積液進(jìn)程[9]。與此同時(shí)新生血管能夠?yàn)榘┘?xì)胞增殖提供營(yíng)養(yǎng)支持，為癌細(xì)胞浸潤(rùn)創(chuàng)造條件，加快胸腔積液生成。作為血管新生極為重要的因子，VEGF是貝伐單抗的主要作用靶點(diǎn)，通過(guò)局部VEGFR合成及分泌推動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)新生血管的形成[10]。而PTN則能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖起到誘導(dǎo)作用，創(chuàng)造有利于血管新生的局部環(huán)境，導(dǎo)致胸腔積液的生成，因此可以作為非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液治療效果的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[11]。本次研究顯示，貝伐單抗與卡鉑聯(lián)合治療的觀察組，治療后血管新生分子含量明顯降低，提示其治療有效性。

另外，惡性胸腔積液的形成與癌細(xì)胞向胸膜侵襲生長(zhǎng)密切相關(guān)，其中MMP7與MMP10是癌細(xì)胞侵襲的重要金屬蛋白酶，其能夠?qū)?xì)胞外基質(zhì)多種成分進(jìn)行降解[12]，而且能夠?qū)-cadherin降低，為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲創(chuàng)造了有利的條件。TIMP1及TIMP2則能夠?qū)MP7催化活性起到抑制作用，通過(guò)對(duì)上述指標(biāo)的觀察能夠明確患者的治療情況及預(yù)后[13]。該研究中觀察組患者接受治療后MMP7與MMP10呈降低趨勢(shì)，TIMP1及TIMP2水平明顯提升，提示藥物聯(lián)合治療對(duì)胸腔積液中侵襲性生長(zhǎng)分子的改善作用。國(guó)外學(xué)者Sekine A,Satoh H,Baba等在研究中對(duì)36例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者給予卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療，其VEGF指標(biāo)明顯改善，治療總有效率達(dá)到91.7%，與本次研究結(jié)果的90.0%相似。

綜上所述，對(duì)非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者給予貝伐單抗與卡鉑聯(lián)合治療，可抑制血管新生及細(xì)胞侵襲，有利于對(duì)癌細(xì)胞的殺傷，效果顯著，可廣泛應(yīng)用于臨床。