鄭丹娜 金娟 龔建光 趙黎 李一文 何強

按照病因劃分，膜性腎病可分為病因未明的特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎病，其中IMN又稱為原發(fā)性膜性腎病，是常見的腎病綜合征之一，占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%[1]。近年來隨著診斷技術(shù)的不斷提高，IMN發(fā)病率有所上升，是＞60歲患者常見的原發(fā)性腎小球疾病之一[2]。IMN的發(fā)病年齡集中在40～50歲，本研究對128例中老年（≥45歲）IMN患者的臨床病理特點作一分析，并與青年患者進行比較，以期為臨床診斷與治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2017年12月在浙江省人民醫(yī)院經(jīng)腎穿刺活檢確診為IMN的128例中老年患者為中老年組，與同期住院的51例青年（16～44歲）IMN患者比較，分析中老年IMN患者的臨床病理特點。納入標準：（1）有腎臟表現(xiàn)，腎活檢時均有尿檢和（或）血檢異常；（2）血清抗 M 型磷脂酶 A2 受體（PLA2R）陽性；（3）腎臟病理學(xué)檢查提示IMN；（4）有完整的臨床、病理及實驗室檢查記錄。排除繼發(fā)性膜性腎病。

1.2 觀察指標 （1）臨床資料：性別、腎病綜合征、浮腫、超大量蛋白尿、鏡下血尿以及合并高血壓、原發(fā)性高血壓、糖尿病的比例。（2）實驗室檢查結(jié)果：血清總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血紅蛋白（Hb）、血糖、膽固醇（Chol）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、肌酐清除率（eGFR）、24h尿蛋白定量以及甲狀腺功能指標[總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]。（3）腎組織光鏡病理特點：IMN病理分期參考鄒萬忠的《腎活檢病理學(xué)》，分為5期（Ⅰ～Ⅴ期），若同時有2個分期，以較高分期為最終分期；在常規(guī)光鏡下觀察系膜區(qū)增生、腎小管間質(zhì)慢性病變程度以及小動脈透明變性、小動脈壁增厚、腎小球球性硬化、腎小球節(jié)段硬化等情況。（4）腎組織免疫病理及電鏡特點：腎組織冰凍切片直接免疫熒光法觀察免疫球蛋白 G（IgG）、IgA、IgM、補體 3（C3）、C4、C1q 染色情況，計算陽性比例；電鏡下觀察系膜區(qū)致密物沉積比例。

1.3 相關(guān)指標定義 （1）腎病綜合征：水腫，24h尿蛋白定量≥3.5g/d伴低蛋白血癥（Alb＜30g/L）。（2）超大量蛋白尿：24h尿蛋白定量＞10g。（3）鏡下血尿：尿沉渣紅細胞計數(shù)≥10萬/ml。（4）尿檢異常：0.4g/d≤24h尿蛋白定量＜3.5g/d，Alb≥30g/L，伴或不伴鏡下血尿。（5）高血壓：靜息狀態(tài)下2次及以上測量收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg。（6）腎小管間質(zhì)慢性病變：占總面積的25%以下，有淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤和（或）間質(zhì)纖維化為輕度；占總面積的25%～50%，有淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤和（或）間質(zhì)纖維化為中度；占總面積的50%以上，有淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤和（或）間質(zhì)纖維化為重度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；呈非正態(tài)分布用 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中老年組與青年組臨床資料比較 與青年組比較，中老年組女性、合并高血壓及原發(fā)性高血壓的比例較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組患者在腎病綜合征、浮腫、超大量蛋白尿、鏡下血尿、合并糖尿病的比例等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 中老年組與青年組實驗室檢查結(jié)果比較 與青年組比較，中老年組BUN、血糖、TT4水平均明顯較高，LDL水平、eGFR均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者其他實驗室檢查結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 2。

2.3 中老年組與青年組腎組織光鏡病理特點比較 中老年組與青年組病理分期均以Ⅰ、Ⅱ期為主。與青年組比較，中老年組發(fā)生腎小管間質(zhì)慢性病變、小動脈壁增厚、腎小球球性硬化的比例均較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者病理分期以及發(fā)生系膜區(qū)增生、小動脈透明變性、腎小球節(jié)段硬化的比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

2.4 青年組與中老年組腎組織免疫病理及電鏡特點比較 兩組患者均以IgG、C3沉積為主，同時伴較多的IgM沉積和少量的IgA、C1q沉積，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；但中老年組電鏡下系膜區(qū)致密物沉積比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表1 中老年組與青年組臨床資料比較

表2 中老年組與青年組實驗室檢查結(jié)果比較

表3 青年組與中老年組患者腎組織光鏡病理特點比較[例（%）]

表4 青年組與中老年組患者免疫病理及電鏡特點比較[例（%）]

3 討論

IMN是成人腎病綜合征中最常見的一種類型[3]，其常見的病理特征是腎小球基底膜上皮細胞下免疫復(fù)合物沉積[4]，臨床上以大量蛋白尿、鏡下血尿為主要表現(xiàn)。IMN預(yù)后結(jié)局相差較大，有文獻報道30%～40%的患者可以自發(fā)緩解，但仍有25%的患者可進展為終末期腎病[5]。IMN好發(fā)于中老年人群，男女比約為2:1，近年來雖有年輕化趨勢[6-7]，但仍以中老年群體為主。本研究以年齡≥45歲的中老年IMN患者為研究主體，探討其臨床病理特點，并與青年患者進行比較。

IMN是一種自身免疫性疾病[8]。Beck等[9]發(fā)現(xiàn)IMN患者血清中存在抗PLA2R抗體，并在腎組織中找到與其特異性結(jié)合的PLA2R，故認為PLA2R抗原是IMN的主要靶抗原。此后隨著國內(nèi)外研究的不斷深入，抗PLA2R抗體被作為診斷IMN、判斷疾病進程及預(yù)后的特異性標志物[10-11]。本研究納入的所有患者血清抗PLA2R抗體檢測結(jié)果均為陽性，這進一步佐證了抗PLA2R抗體具有較高的診斷價值。另有研究報道血清抗PLA2R抗體陽性患者腎功能受損及腎小管間質(zhì)病變更為嚴重[12]，但在本研究中尚未體現(xiàn)，可能其與病程長短、尿蛋白水平等有關(guān)。

本研究128例中老年IMN患者中，合并腎病綜合征、高血壓、鏡下血尿的比例分別為72.7%、48.4%和89.8%，病理分期集中在Ⅰ～Ⅱ期。與青年患者比較，中老年IMN患者血糖、BUN均明顯升高，eGFR明顯下降；光鏡下腎小管間質(zhì)病變、腎小球硬化等病變較重，這與其他文獻所述的老年IMN患者高血壓發(fā)生率較高、腎小管功能受損明顯、腎組織病理改變較重以及小血管病變發(fā)生率升高等結(jié)果一致[13]。隨著年齡增長，中老年患者腎臟生理性衰老會導(dǎo)致其代謝調(diào)節(jié)能力減弱，而合并高血壓、糖尿病等代謝性疾病的比例也會增加，這可能是導(dǎo)致中老年IMN患者腎臟器質(zhì)性損害較重的原因之一。相關(guān)研究表明，腎小管間質(zhì)損害是終末期腎病進展的獨立危險因素[14-15]，因此要密切關(guān)注中老年IMN患者疾病進程，早期干預(yù)、積極治療，從而延緩疾病進展。除上述實驗室檢查指標外，中老年IMN患者血清LDL水平明顯低于青年組。分析原因，可能是中老年患者排泄更大量的蛋白尿，且超大量蛋白尿的比例較高，導(dǎo)致肝臟無法代償產(chǎn)生足夠的脂蛋白而使得LDL水平相對較低。

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官之一，直接影響了腎臟的生長發(fā)育、腎小球濾過率的變化以及腎臟的水鈉代謝平衡等。而腎臟作為甲狀腺素的代謝和清除器官，其病變往往會對甲狀腺素水平產(chǎn)生較大的影響[16]。目前，甲狀腺與腎病綜合征的關(guān)系主要有3種，其中最常見的是在腎病綜合征的基礎(chǔ)上出現(xiàn)低T3綜合征，即TT3、FT3水平下降，TT4、FT4水平正?；蛳陆担琓SH無明顯改變，且無甲狀腺疾病[17]。膜性腎病的臨床表現(xiàn)以大量蛋白尿、低白蛋白血癥為主，而在隨尿液大量流失的蛋白中包含了甲狀腺素結(jié)合球蛋白、轉(zhuǎn)甲狀腺素結(jié)合蛋白、前白蛋白、白蛋白，這可能導(dǎo)致血清TT4、TT3水平下降，而FT3、FT4水平維持在正常范圍內(nèi)，這與甲狀腺儲備能力有關(guān)[18]。也就是說，當(dāng)甲狀腺儲備能力不足時，IMN患者甲狀腺功能減退相對更嚴重，因此需要更多的甲狀腺素來補充支持。本研究所有IMN患者經(jīng)彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)，甲狀腺形態(tài)和血流均無異常，排除原發(fā)性甲狀腺疾病的可能；同時臨床上無甲狀腺功能減退的表現(xiàn)，各甲狀腺激素水平均在正常范圍內(nèi)，可能與本研究患者尚處于疾病稍早期有關(guān)。在甲狀腺激素方面，與青年患者比較，中老年患者血清T4水平較高，這可能與中老年患者大量蛋白尿造成T3明顯下降，而T4作為T3的前體，代償性的升高增加轉(zhuǎn)化以補充人體對T3的需求等有關(guān)。

綜上所述，與青年患者比較，中老年IMN患者血壓、血糖、BUN、TT4水平較高，eGFR、LDL 較低，光鏡下腎小管間質(zhì)慢性病變、腎小球硬化等臨床病理損傷較重，電鏡下系膜區(qū)致密物沉積較多。