文/謝雨禮

最近新聞報(bào)道二氫青蒿素用于治療紅斑狼瘡，在沉睡十幾年后，可能啟動(dòng)臨床研究。有人又開(kāi)始說(shuō)中藥的偉大勝利。作者以前就說(shuō)過(guò)，青蒿素類似物用于瘧疾也好，現(xiàn)在用于紅斑狼瘡也罷，是100%的西藥。中醫(yī)藥是我們的寶貴財(cái)富，這話沒(méi)錯(cuò)，但到底如何發(fā)揚(yáng)光大，這個(gè)有講究。本人非常推崇以中醫(yī)藥的哲學(xué)道理來(lái)思考西藥的研發(fā)。下面就談?wù)勎魉幹械摹熬甲羰埂薄?/p>

聯(lián)合用藥，暗合中醫(yī)君臣佐使

現(xiàn)在新藥研發(fā)，流行復(fù)方和聯(lián)合用藥，特別是當(dāng)前熱門(mén)的腫瘤免疫療法，聯(lián)合用藥幾乎變成主要的方向。聯(lián)合用藥其實(shí)已經(jīng)暗合了中醫(yī)的君臣佐使?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》說(shuō)：“上藥一百二十種為君，主養(yǎng)命；中藥一百二十種為臣，主養(yǎng)性；下藥一百二十種為佐使，主治病；用藥須合君臣佐使。”這聽(tīng)起來(lái)十分“哲學(xué)”卻又模糊。西藥的聯(lián)合用藥則十分具體，可以是兩種作用機(jī)制藥物的效果疊加，甚至是相加才有效果（如synthetic lethal），還有就是減低副作用。所以西藥的理論聽(tīng)起來(lái)有邏輯性，容易為“理工”出身的科學(xué)家所理解。其實(shí)，由于我們對(duì)人體生物理解的有限性，這些所謂的作用機(jī)制也只是冰山一角，所謂的道理也只是盲人摸象。新藥能不能成功都要經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐的證明。而臨床的成功率之低，特別是原創(chuàng)新藥，讓先前的所謂邏輯性變得沒(méi)有多少邏輯。因此，如果中藥能夠以臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話，在理論上沒(méi)有必要自卑。

有人說(shuō)你這是胡說(shuō)八道，現(xiàn)在大多數(shù)西藥都是單個(gè)分子，有明確的靶點(diǎn)，作用機(jī)制清晰。真是這樣嗎？我們就以大家熟悉的幾個(gè)熱門(mén)藥物來(lái)說(shuō)說(shuō)?！吧袼帯卑⑺酒チ趾投纂p胍就不說(shuō)了，作用靶點(diǎn)和生物活性之廣泛，活生生就是一服中藥。諾華的格列衛(wèi)是第一個(gè)上市的小分子靶向藥物，當(dāng)時(shí)宣稱作用機(jī)制是選擇性激酶BCR-ABL抑制劑。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)作用的靶點(diǎn)非常多，很多臨床療效來(lái)自“脫靶”（off-target），而且其對(duì)人體免疫系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用。后來(lái)的第三代BCR-ABL抑制劑ponatinib，嚴(yán)格地說(shuō)也沒(méi)有什么選擇性。僅申報(bào)資料中測(cè)試的激酶這一項(xiàng)，IC50小于2nm的靶點(diǎn)27個(gè)，小于20nm還有30個(gè)，小于200nm的13個(gè)。這些都在藥物有效濃度作用范圍之內(nèi)。這些靶點(diǎn)包括常見(jiàn)的抗腫瘤靶點(diǎn)FGFR、PDGFR、FLT、RET、SRC等等。很難說(shuō)這些對(duì)其療效有何貢獻(xiàn)，也很難說(shuō)誰(shuí)造成了其最大的一個(gè)副作用血栓形成，食品藥品監(jiān)督管理局一度因此叫停了該藥，加黑框警告后重新上市。阿斯利康的第三代EGFR T790M抑制劑AZD9291用于治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌成功上市，國(guó)內(nèi)知名度比較高。AZD9291除了抑制EGFR家族的這些靶點(diǎn)比如Her-2和Her-3外，也抑制一系列神經(jīng)系統(tǒng)受體。這些“脫靶效應(yīng)”只增加副作用，對(duì)療效沒(méi)有貢獻(xiàn)嗎？也不一定，別的不敢說(shuō)，至少有證據(jù)表明adenosine受體在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。

再舉個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)的例子，parp抑制劑。Tesaro的niraparib最近取得了不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)，業(yè)界一片歡欣鼓舞。其實(shí)parp抑制劑的作用分兩層，一是抑制酶的活性，二是將酶轉(zhuǎn)錄在DNA上，誰(shuí)起主要效果還有爭(zhēng)論。另外一個(gè)值得注意的地方是，這些parp抑制劑，除talazoparib外，臨床劑量都比較大，比如niraparib和veliparib，這些化合物對(duì)parp家族的tankyrase也有抑制作用。而tankyrase是Wnt信號(hào)通路中重要的調(diào)節(jié)分子，也是抗腫瘤的重要靶點(diǎn)。后續(xù)的parp抑制劑，能否重復(fù)先行者的故事，沒(méi)有想象中的這么樂(lè)觀。這些還只是討論了已知的“脫靶”活性，至于那些潛在靶點(diǎn)，那就只有天知道了。

藥物代謝的復(fù)雜性

單分子藥物的復(fù)雜性還體現(xiàn)在藥物代謝上。我們知道體內(nèi)起作用的不一定是原形藥物，比如我們耳熟能詳?shù)闹匕跛幬锫冗粮窭缀蛫W美拉唑，活性成分都是代謝產(chǎn)物。而更多情況下，是原形藥物和代謝產(chǎn)物的復(fù)方在起作用。最近，有個(gè)開(kāi)發(fā)T790M抑制劑的朋友說(shuō)，T790M的化合物活性和AZD9291差不多，但代謝半衰期更長(zhǎng)，因此體內(nèi)活性應(yīng)該更好。我提醒他AZD9291的半衰期可能沒(méi)有可比性，這個(gè)藥物的去甲基代謝產(chǎn)物的活性，比原形藥物更好。這些代謝產(chǎn)物在血漿中的暴露濃度比原形藥物低，但半衰期更長(zhǎng)。

關(guān)于代謝，再舉個(gè)例子。吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib治療白血病和其他實(shí)體腫瘤，本來(lái)被寄予厚望，可惜臨床效果不理想而且副作用嚴(yán)重，吉利德最近停止了幾項(xiàng)聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。Infinity的類似物duvelisib臨床三期數(shù)據(jù)也不理想。因此有人就得出PI3K不是一個(gè)好靶點(diǎn)。然而，我們從代謝的角度上審視一下idelalisib，可能會(huì)認(rèn)為得出這樣的結(jié)論為時(shí)過(guò)早。Idelalisib的一個(gè)氧化代謝產(chǎn)物MA30，在人體血漿濃度中占到62%，遠(yuǎn)高于原形藥物。隨后研究發(fā)現(xiàn)，代謝產(chǎn)物MA30對(duì)PI3K沒(méi)有抑制作用，但是高效抑制一個(gè)不常見(jiàn)的激酶Ste20-like kinase (SLK)。為數(shù)不多的基礎(chǔ)研究表明，SLK作用于微管，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，在細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)、移動(dòng)和發(fā)育中都發(fā)揮重要作用。抑制SLK，不利于腫瘤細(xì)胞凋亡，但也可能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。SLK在正常細(xì)胞中的作用也十分重要?，F(xiàn)在問(wèn)題來(lái)了，我們所看到的idelalisib的臨床效果和副作用，到底是PI3K還是SLK在起作用，還是都有？它們誰(shuí)是君，誰(shuí)是臣？我們?nèi)绾卧u(píng)價(jià)PI3K這個(gè)靶點(diǎn)，只有等到后續(xù)的PI3K抑制劑臨床數(shù)據(jù)出來(lái)，以及我們對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)的人體生物學(xué)原理有深入的理解，才能得出比較明確的結(jié)論。

AZD9291神經(jīng)系統(tǒng)受體的作用靶點(diǎn)

“團(tuán)結(jié)”起來(lái)治病救人

雖然西藥是單分子藥物，但必定作用于眾多的靶點(diǎn)。進(jìn)入人體，又化作眾多的代謝產(chǎn)物，每個(gè)代謝產(chǎn)物又作用于眾多的靶點(diǎn)。這我們還只是說(shuō)了人本身，別忘了，人是與微生物共生的。這些藥物還會(huì)作用于微生物，被微生物代謝，代謝產(chǎn)物和微生物本身又會(huì)反作用于人體，如何考察這些作用，已超出我的想象力。因此，在某種意義上，西藥也是一服君臣佐使的中藥，最后都得依靠臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話。那現(xiàn)在的藥物發(fā)現(xiàn)理論就沒(méi)有用了嗎？顯然不是。雖然我們對(duì)科學(xué)的理解是冰山一角，但確實(shí)可以指導(dǎo)我們實(shí)踐。比如化學(xué)中的親電和親核理論一定是正確的嗎，不見(jiàn)得，但可以指導(dǎo)我們?cè)O(shè)計(jì)化學(xué)反應(yīng)，預(yù)測(cè)性還挺強(qiáng)。中醫(yī)藥是經(jīng)驗(yàn)科學(xué)，但不等于不能擁抱現(xiàn)代科學(xué)理論。比如，中藥不可能有具體的靶點(diǎn)，但可以看細(xì)胞的基因表達(dá)指紋（transcriptional signature）。這項(xiàng)技術(shù)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中就得到了應(yīng)用。哈佛大學(xué)科學(xué)家通過(guò)比對(duì)雷公藤紅素處理的基因表達(dá)指紋，發(fā)現(xiàn)了具有類似減肥作用的新分子。中醫(yī)藥需要敞開(kāi)胸懷，擁抱現(xiàn)代科學(xué)。

不管什么藥，能治病的就是好藥。中西藥沒(méi)有必要對(duì)立，而是應(yīng)該團(tuán)結(jié)在“治病救人”這一共同目標(biāo)的周圍。中藥要多吸收現(xiàn)代科學(xué)，西藥要多用中藥的哲學(xué)道理思考。希望我們能融合中西藥的精髓，探索一條不同的新藥研發(fā)途徑，造福全人類。（謝雨禮博士，畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)化學(xué)系，獲得中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的博士學(xué)位，在哥倫比亞大學(xué)從事博士后研究工作。2017年4月，創(chuàng)辦蘇州偶領(lǐng)生物醫(yī)藥有限公司，致力于創(chuàng)新化藥的研究和開(kāi)發(fā)。）