薛伶俐 李雅冬

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院頜面外科 重慶 400010

頭頸癌（head and neck cancer，HNC）是世界上第六大常見癌癥[1]?？谇击[狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是HNC中僅次于喉鱗狀細胞癌的預后第二差的惡性腫瘤[2]，在世界范圍內(nèi)都是一個難題。OSCC具有很高的局部侵襲力和淋巴結轉移潛力[3]，很多患者在確診時常已進入中晚期。雖然隨著醫(yī)學的進步，OSCC的治療方式得以不斷改進，尤其是強調個體化的綜合序列治療理念已被國內(nèi)各級醫(yī)院普遍接受[4]，然而近年來OSCC的發(fā)病率呈現(xiàn)增加的趨勢，預后也沒有明顯改善，總體生存率基本維持在50%～70%[5-7]。我國目前關于OSCC生存預后因素的回顧性研究相對較少，本研究通過回顧性分析OSCC患者的術后定期回訪資料和臨床病理資料，得出其5年總體存活率（overall survival，OS），探討影響患者術后生存時間的相關臨床病理因素，以便為臨床工作提供一定的參考。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本研究收集了重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院頜面外科2011.4—2013.12間首次接受根治性外科手術治療的OSCC患者共78例作為研究對象。所有病例均經(jīng)病理診斷確診為OSCC，并于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院頜面外科接受首次根治性外科手術治療，手術同期均未發(fā)現(xiàn)遠處轉移，接受手術治療時手術切緣均為陰性。78例患者按照年齡分為低齡組（≤60歲）和高齡組（＞60歲）兩個亞組；根據(jù)臨床分期（TNM分期），將研究對象分為早期（Ⅰ、Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）兩個亞組；根據(jù)病理分級，將研究對象分為高分化和中、低分化兩個亞組。

1.1.1 納入標準 1）經(jīng)病理診斷證實的原發(fā)性局部OSCC患者，包括舌、頰、牙齦、硬腭、口底共5個部位；2）經(jīng)頜面外科醫(yī)生評估為可切除者，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；3）治療前5年內(nèi)無其他惡性腫瘤疾病史；4）治療措施采用以首次根治性外科手術治療為主，并輔助選擇性放化療的綜合序列治療方案；5）臨床病理資料完整。

1.1.2 排除標準 1）拒絕手術，或者因合并手術禁忌證不能耐受手術者；2）住院期間死亡患者；3）術后5年內(nèi)因其他疾病去世患者；4）因未按時復診，或更換聯(lián)系方式等致失訪患者。

1.2 治療方法

所有患者均由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行規(guī)范化外科手術治療。手術強調根治性切除原發(fā)病灶，根治性切除的安全緣為1.5 cm[8]，術中采用冰凍切片檢查確保手術安全緣，術區(qū)缺損行同期修復重建術。對頸部有可疑轉移灶的患者聯(lián)合進行頸淋巴清掃術，術后至腫瘤科進一步評估，輔以放療和/或全身化療。

1.3 隨訪

患者完成手術治療后，通過門診定期隨訪、電話階段隨訪的方式對研究對象進行周期性隨訪。隨訪內(nèi)容包括：患者生存狀態(tài)、死亡時間、死亡原因、術后相關治療、是否復發(fā)、復發(fā)部位、再次治療內(nèi)容等。隨訪起點為接受手術日期，隨訪止點為死亡日期或生存超過5年最后一次隨訪時間。隨訪周期為前2年每3個月隨訪1次，第3～5年每6個月隨訪1次，5年以上為每年隨訪1次，于2019年3月完成最后一次隨訪，預后指標采用5年總體存活率及生存時間。

1.4 統(tǒng)計分析

由SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。1）描述性分析：計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)及四分位間距表示，計數(shù)資料以百分率表示；采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗對事件結果的發(fā)生率進行比較。2）生存相關分析：采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用COX比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。檢驗水準為雙側α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況

術后收集并定期隨訪患者共計78例，因未定期復診、更換聯(lián)系方式致失訪者共7例（排除），隨訪率為91.0%。至隨訪截止時間（2019年3月），有4例患者在術后1～4年內(nèi)發(fā)生了食道鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinomas，ESCC），OSCC合并ESCC患者占比5.1%（4/78），術后2年內(nèi)因ESCC死亡患者共3例（排除）。最終納入符合條件的患者共68例，中位隨訪時間為63（6～87）個月，最短隨訪時間6個月（死亡），最長87個月（超5年生存最后一次隨訪），平均年齡為（60.9±10.6）歲。

本組68例OSCC患者的基線資料詳見表1。

表1 基線資料及生存相關單因素分析結果Tab 1 Basic demographic data and univariate analysis results associated with survival

截至隨訪終點，超過5年存活總數(shù)為38例，OS為55.9%。總體生存曲線如圖1 所示。5年內(nèi)死亡患者的最短生存時間為6個月，最長生存時間為52個月，中位生存時間為20.5個月，四分位間距10～40個月?；颊叩男詣e、年齡、病程、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、患病部位以及原發(fā)灶大小（T分期）對于5年OS影響的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而臨床分期、淋巴結轉移、病理分化以及復發(fā)轉移對5年OS的影響則有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者5年OS（60.5%）優(yōu)于中晚期（Ⅱ、Ⅳ期）患者（39.5%）（P=0.026）；經(jīng)病理證實存在淋巴結轉移的患者5年OS低于無轉移者（P=0.006）；高分化患者5年OS顯著優(yōu)于中、低分化患者（P=0.001）；術后無復發(fā)轉移者的5年OS顯著優(yōu)于有復發(fā)轉移者，而對有復發(fā)轉移患者的5年OS，原位復發(fā)者＞頸部轉移者＞遠處轉移者（P＜0.001）。

圖1 68例OSCC患者的總體生存曲線Fig 1 The survival curve of 68 patients with OSCC

2.2 影響生存時間的COX單因素分析

對所選擇的變量采用COX單因素分析，結果見表1。臨床分期、原發(fā)灶大小、淋巴結轉移、病理分化及復發(fā)轉移是影響生存時間的暴露因素（P＜0.05）。早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者較中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）生存預后好（P=0.023）；腫瘤原發(fā)灶越大（即T分期越高），生存預后越差（P=0.022）；手術同期經(jīng)病理證實有淋巴結轉移者較無淋巴結轉移生存預后要差（P=0.001）；高分化患者的總體生存預后優(yōu)于中、低分化患者（P=0.001）；術后無復發(fā)轉移者生存預后優(yōu)于有復發(fā)轉移者（P＜0.001）。運用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線如圖2～6所示。性別、年齡、病程、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、原發(fā)腫瘤部位對OSCC術后生存時間的影響無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖2 臨床分期生存曲線Fig 2 The survival curves for TNM stage

圖3 原發(fā)灶大小生存曲線Fig 3 The survival curves for tumor size

圖4 淋巴結轉移生存曲線Fig 4 The survival curves for lymphatic metastasis

2.3 影響生存時間的COX多因素分析

對單因素分析有統(tǒng)計學意義的協(xié)變量引入多因素COX比例風險回歸模型分析，結果見表2：病理分化（P=0.015）、復發(fā)轉移（P＜0.001）是與術后生存時間相關的獨立因素。

圖5 病理分化生存曲線Fig 5 The survival curves for pathological differentiation

圖6 復發(fā)轉移生存曲線Fig 6 The survival curves for recurrence and metastasis

表2 生存相關多因素分析結果Tab 2 Multivariate analysis results associated with survival

3 討論

OSCC是口腔癌中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占比超過90%[5-6]，因而OSCC的診治在口腔醫(yī)生的臨床工作中占有相當重要的地位。OSCC患者在就診初期，常已合并原發(fā)灶的廣泛侵犯及淋巴結轉移現(xiàn)象，根治性外科切除仍是當前最主要的治療方式。OSCC手術治療常造成頜面部大面積組織缺損。雖然隨著醫(yī)學技術的進步，目前可通過運用計算機輔助外科技術及顯微外科技術，采用同期組織修復重建及后期贗復體修復，以實現(xiàn)一定的功能恢復，但因為OSCC具有局部浸潤性、早期易淋巴結轉移、復發(fā)率較高等特性，近10年來的生存率依然未取得明顯提高[5,9]。本組隨訪并納入研究的患者共68例，其5年總體存活率為55.9%，與當前國際上的研究結果[5-7]無明顯差異。本研究通過回顧性分析，重點探討影響OSCC患者生存時間的預后因素。

OSCC的形成是多種因素共同作用的結果，其發(fā)生機制尚不明確，主要與長期慢性刺激引起的炎癥反應有關[5,7,9-10]，煙草和酒精在其病因學中占有很重要的作用[11-12]，是OSCC發(fā)生的獨立因素[13]，但尚無文獻表明煙草和酒精與OSCC的預后生存有關。本研究病例中，吸煙、飲酒對生存預后無明顯影響，但52.9%患者有吸煙史，39.7%患者有飲酒史，可見煙酒與OSCC的發(fā)生存在一定相關性。

本組68例研究病例中，最常見的患病部位是舌（35.3%），其次為頰部（30.9%）。本組研究顯示OSCC的發(fā)生部位與生存預后之間無明顯相關性，不同部位生存率及生存時間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這與多項研究[14-18]的結果一致。也有學者有不同的發(fā)現(xiàn)。Montero等[19]通過對1 617例臨床病例進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在硬腭者的生存預后最差，其次為舌、上牙齦、頰，而口底及下牙齦患者的生存預后相對較好。Dissanayaka等[20]的研究表明，頰癌患者的生存預后好于舌癌。Asio等[21]則發(fā)現(xiàn)，口底癌及牙齦癌患者的生存預后最差。這可能與地區(qū)、人種的因素有關，也可能是由于中晚期患者病損累及范圍較大，從而導致在部位分類時可能出現(xiàn)一定的分類誤差所致。目前對OSCC發(fā)生部位與生存預后的相關性尚不明確，有待于細化部位分類方法進一步研究。

OSCC的TNM分期一直被認為是非常重要的臨床預后因素，并且是選擇治療方式的影響因素，腫瘤的大小和有無淋巴結轉移為制定治療計劃提供了有力的依據(jù)[20]。通過本組研究的單因素、多因素分析結果可知，TNM分期、腫瘤的大小及淋巴結轉移是OSCC生存相關的暴露因素，但均不是影響生存預后的獨立因素。Taghavi等[22]指出，雖然很多學者認為腫瘤分期通過評估原發(fā)腫瘤的大小及淋巴結的狀態(tài)對生存率有著顯著影響，但TNM分期不能單獨作為判斷預后的因素。Grimm[23]通過對484例OSCC患者的臨床病理參數(shù)與預后、生存、復發(fā)進行單因素和多因素分析，得出淋巴結受累與患者的預后不良有一定相關性，但并非獨立預后因素。分析可能的原因主要有：1）TNM系統(tǒng)及原發(fā)灶大小T分類完全基于腫瘤的解剖學范圍，忽略了腫瘤的個體組織學特征、生物學行為和腫瘤-宿主相互作用[24]；2）TNM系統(tǒng)需通過治療進行分層，以更好地確定與生存結局的關系[19]；3）本組病例采用2009年第7版TNM分期，缺乏對腫瘤浸潤深度（depth of invasion，DOI）的描述。研究[24-25]表明，腫瘤浸潤深度與其惡性程度、局部復發(fā)、淋巴結轉移及生存預后有著緊密聯(lián)系。新版TNM分期（2016年第8版）已將DOI納入T分期[26]。4）本研究樣本量有限，只針對有無淋巴結轉移進行分析。相關研究[27]表明，淋巴結轉移與生存預后的關系，需進一步引入N分期、淋巴結包膜外侵犯（extranodal extension，ENE）、淋巴結比率（lymph node ratio，LNR）等概念。 新版TNM分期同樣已經(jīng)引入了ENE的概念。此外，還有研究[28]證明，LNR是OSCC的獨立預后因素，相比ENE和N分期，LNR對患者總體生存預后的意義更大。在將來，LNR或許會被引入腫瘤分期系統(tǒng)中[28-30]。

世界衛(wèi)生組織分級系統(tǒng)采用Broders分類，將OSCC病理分級分為3個級別：Ⅰ級（分化良好/高分化），Ⅱ級（中分化）和Ⅲ級（低分化）[31]。本組研究得出，病理分化是影響患者生存時間的獨立因素（P=0.015）。通過Kaplan-Meier法繪制的生存曲線（圖5）可以看出，無論是近期還是遠期生存，高分化患者較中、低分化患者都有著更好的生存預后。有學者[20]認為，盡管Broders分類依賴于腫瘤細胞的結構特征而不是功能特性，但根據(jù)研究結果依然可以得出，良好分化與不良分化的OSCC患者的存活率存在明顯的差異。相關研究[32-35]表明，OSCC的病理分化越好，miR-138-5p、細胞角蛋白16（cytokeratins 16，CK16）、CD163、B7-H6蛋白等因子的表達越高，其總體生存預后越好；OSCC的病理分化越差，上述因子的表達越低，其總體生存預后越差（P＜0.05）。黃江峰等[36]通過對456例OSCC患者的臨床資料及生存情況進行回顧性研究，同樣得出組織學分級是影響其生存的重要因素。Wang等[37]對275例OSCC患者的復發(fā)與生存相關因素進行分析，也發(fā)現(xiàn)不良分化患者5年總體復發(fā)及生存等預后明顯低于分化良好的患者。

腫瘤術后的復發(fā)轉移被認為是影響生存率的一個相當重要的因素[22]。本組患者中，有36例術后發(fā)生了復發(fā)和（或）轉移。死亡病例中，90%發(fā)生復發(fā)轉移。術后無復發(fā)轉移者5年OS明顯優(yōu)于有復發(fā)轉移者，且在復發(fā)轉移病例中，原位復發(fā)者OS＞頸部轉移者OS＞遠處轉移者OS（P＜0.001）。由此可見，腫瘤的復發(fā)轉移是影響術后生存預后的一個獨立危險因素，且術后發(fā)生轉移的患者較局部復發(fā)者擁有更差的生存預后，通常認為是無法治愈的[38]。研究[39]表明，OSCC的遠處轉移率相對較低，約為10%。本組中的OSCC患者，有5例在術后1～3年發(fā)生了遠處轉移，遠處轉移率為7.4%，所有遠處轉移患者，均在發(fā)現(xiàn)轉移后1～2年內(nèi)死亡。關于OSCC復發(fā)的原因及機制目前尚不明確。相關研究[40-44]指出，低齡、有復發(fā)史、低分化腫瘤、區(qū)域淋巴結的轉移以及高LNR患者具有更高的復發(fā)風險。

此外，在本組隨訪病例中，筆者意外發(fā)現(xiàn)，有4例患者在接受手術等相關治療后，未再出現(xiàn)復發(fā)或轉移，但在術后1～4年內(nèi)相繼被診斷出患有ESCC。4例患者均有長期吸煙飲酒史，其中3例患者因ESCC去世。食道癌是胃腸道中侵襲性很強的癌癥之一，是全球癌癥相關死亡的第六大常見原因，其中ESCC占全球食道癌病例的90%，對人類健康和生活質量有顯著影響[45]。與OSCC相似，對食道黏膜反復的化學和物理刺激可以增加發(fā)生ESCC的風險，煙草和酒精的使用是ESCC發(fā)生的危險因素[46]。ESCC與OSCC在生物學上具有許多共同特征，但目前尚無有效研究證明兩者之間存在轉移關系。近年在關于口腔癌患者發(fā)生食道癌的風險及相關因素的研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌可能在其中起到一定作用。Olsen等[47]通過建立腫瘤的發(fā)生模型發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌和致癌作用之間存在直接關系。Ha等[48]證明，牙齦卟啉單胞菌可以通過上皮-間充質轉變樣變化和癌癥干細胞特性的獲得來增加口腔癌細胞的侵襲性，提示牙齦卟啉單胞菌可能作為潛在的細菌風險調節(jié)劑而存在。Meng等[45]在研究牙齦卟啉單胞菌在消化系統(tǒng)癌癥中的可能作用時，發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌可能參與ESCC的發(fā)病機制，牙齦卟啉單胞菌血清生物標志物對于早期檢測ESCC可能是非常重要的，并且可用于早期診斷及改善預后。鑒于口腔與食道之間的解剖關系，Olsen等[47]提出，口腔微生物、細菌分泌的效應物、炎癥細胞和介質可能隨唾液和血液一起移動到遠處并誘導全身性致癌作用。OSCC患者攜帶的可能誘發(fā)癌癥的牙齦卟啉單胞菌，除原發(fā)灶的侵犯外，可在食道形成二次侵入，導致ESCC的發(fā)生[45]。Matsui等[49]通過對166名OSCC患者進行改良食道胃十二指腸鏡檢查，共檢出37個食道和16個下咽部癌變，從而提出患有OSCC的患者需要密切監(jiān)測下咽和食道發(fā)生鱗狀細胞癌的建議?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，筆者認為，在臨床工作中，有吸煙飲酒史的OSCC患者，應常規(guī)開展一些ESCC的臨床基礎篩查，如牙齦卟啉單胞菌血清生物標志物檢查、食道胃十二指腸鏡檢查等以監(jiān)測食道病變，從而對OSCC患者合并ESCC者做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，進一步提高患者的生存預后?；诒狙芯康臉颖玖坑邢蓿琌SCC與ESCC之間更緊密的關系有待進一步研究。

本組研究通過回顧性分析得出，根據(jù)腫瘤的TNM分期、原發(fā)灶大小、淋巴結轉移、病理分化及復發(fā)轉移可對患者的生存預后作出一定的預測。TNM分期、原發(fā)灶大小及淋巴結轉移對OSCC患者治療方式的制定及治療結果起著重要作用，但對于患者生存預后并非獨立影響因素；而病理分化及復發(fā)轉移則是影響OSCC患者生存時間的獨立因素。然而，對于圍手術期患者的生存預后判斷，復發(fā)轉移尚是一個未知因素，需進一步分析其發(fā)生相關臨床病理因素，以更好地選擇患者個體化的治療方式，并對近遠期預后作出判斷。此外，基于OSCC患者發(fā)生ESCC的可能風險，對有吸煙飲酒史的OSCC患者，應常規(guī)開展一些ESCC臨床篩查。本研究屬于小樣本量的回顧性研究，尚存在一些局限性，未來有待加大樣本量及研究范圍，結合臨床病理、生物分子及遺傳等方面，進一步分層分析術后生存結果及相關因素，如疾病特異性生存、局部控制、區(qū)域控制等，分析癌癥相關死亡風險及局部復發(fā)風險，以進一步評估治療結果和不同的治療選擇[19]。