蘇建寧，謝秀東，陳年梅，張楊正浩，饒婷

（江西省贛州市第三人民醫(yī)院，贛州341000）

抗精神病藥物治療多長(zhǎng)時(shí)間無效后才考慮換藥是一個(gè)懸而未決的臨床問題， 幾十年沿襲的觀點(diǎn)認(rèn)為抗精神病藥物的起效具有延遲性[1,2]。 Agid等的一項(xiàng)薈萃分析挑戰(zhàn)了這一理論[3]，顯示最重要癥狀的改善發(fā)生在治療的第一周，這種“抗精神病藥物早期起效的假說”引發(fā)了一系列的后續(xù)研究[4,5]。 Stefan Leucht 的一項(xiàng)Mata 分析顯示，抗精神病藥2 周內(nèi)的無效是后期治療無應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子。近些年有關(guān)精神分裂癥的預(yù)后研究提示， 早期有效的干預(yù)治療能縮短精神癥狀存留期并改善預(yù)后， 而足療程的治療策略可能會(huì)導(dǎo)致低效率的治療嘗試和延長(zhǎng)癥狀存留期，從而影響預(yù)后。 國(guó)內(nèi)有作者分別就幾種抗精神病藥物的早期治療反應(yīng)與后期療效進(jìn)行了研究[6-8]，提示早期反應(yīng)對(duì)后期療效有預(yù)測(cè)作用。本研究就首次使用抗精神病藥的精神分裂癥患者早期應(yīng)答與后期療效的相關(guān)性作一探討，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年7 月-2019 年6 月在本院首次住院治療的精神分裂癥患者。所有患者由受過訓(xùn)練的精神科經(jīng)管醫(yī)生及上級(jí)醫(yī)生通過結(jié)構(gòu)化臨床訪談(SCID)及《國(guó)際疾病分類(ICD-10)精神與行為障礙分類》確定診斷。 入組前均向患者法定監(jiān)護(hù)人提供完整的研究描述， 獲得書面知情同意，并獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。 入組標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡18-60 歲，符合ICD-10 精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者為首次住院且首次使用抗精神病藥。 排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；患有嚴(yán)重軀體疾病和其他精神障礙；精神活性物質(zhì)濫用者；無法接受口服藥物治療者。 脫落及處理：在研究期間失訪，或因病情原因換用或聯(lián)用其他抗精神病藥、 抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及電休克治療者，視為脫落；脫落病例只統(tǒng)計(jì)脫落前的有效數(shù)據(jù)， 脫落原因另行分析。

本研究共182 例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)， 其中利培酮組68 例，奧氮平組39 例，喹硫平組24 例，氨磺必利組23 例，阿立哌唑組15 例，齊拉西酮組13例。 脫落51 例，其中失訪11 例，換藥或聯(lián)用藥40例；脫落者中利培酮組16 例，奧氮平組9 例，喹硫平組8 例，氨磺必利組7 例，阿立哌唑組5 例，齊拉西酮組6 例。 最終統(tǒng)計(jì)分析實(shí)際入組131 例患者資料。

1.2 方法 由培訓(xùn)合格的精神?？漆t(yī)師在患者入院時(shí)收集一般資料和臨床資料，如性別、年齡、文化程度、職業(yè)、病程、病期、起病年齡、人際關(guān)系、婚姻、發(fā)病誘因、病前個(gè)性、家族史、癥狀群特點(diǎn)、病程特點(diǎn)、治療藥物名稱及劑量。 具體抗精神病藥物的選擇由上級(jí)醫(yī)生查房后確定， 在1-2 周內(nèi)酌加至有效治療劑量， 且在8 周內(nèi)可根據(jù)病情調(diào)整劑量， 可短期合并小劑量苯二氮卓類或抗副反應(yīng)藥物，但不能聯(lián)合使用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及電休克治療。

1.3 評(píng)定工具 采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)估患者精神癥狀的嚴(yán)重性， 量表評(píng)估由經(jīng)過培訓(xùn)且經(jīng)一致性檢驗(yàn)的精神科醫(yī)生完成。 評(píng)定時(shí)點(diǎn)為用藥前及用藥后1 周、2 周、3 周、4 周、6 周、8周；以PANSS 總分的減分率[(治療前-治療后)／(治療前-30)]×100%]評(píng)估療效；根據(jù)2 周末PANSS 總分減分率是否達(dá)到20%定義為早期應(yīng)答組和早期無應(yīng)答組； 根據(jù)8 周末PANSS 減分率是否達(dá)到50%定義為有效組和無效組。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)基線及各隨訪時(shí)點(diǎn)的PANSS 總分進(jìn)行描述性分析， 采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較不同藥物組不同時(shí)間點(diǎn)減分率的變化, 比較不同藥物組的應(yīng)答及有效的前后差異,并作預(yù)測(cè)效率分析,以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計(jì)入組131 例，其中男62 例，女69 例；平均年齡(23.32±10.85)歲；未婚者87 例，已婚者34 例，離婚者10 例；文化程度小學(xué)文化者22例，初中64 例，高中27 例，大專及以上18 例；病期( 5.9±11.4)個(gè)月；有陽(yáng)性家族史者12 例。 入組利培酮組52 例，奧氮平組30 例，喹硫平組16 例，氨磺必利組16 例，阿立哌唑組10 例，齊拉西酮組7例；各藥物組間性別、年齡、婚姻、文化程度、病期等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同藥物組PANSS 總分及各時(shí)點(diǎn)PANSS 減分率比較 不同藥物組間基線PANSS 總分無顯著性差異； 在2 周末， 利培酮、 奧氮平、 喹硫平組PANSS 減分率高于氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮組（P＜0.05）；在4 周末、6 周末、8 周末，利培酮、奧氮平組PANSS 減分率高于喹硫平、氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮組（P＜0.05）。 見表1。

2.3 早期應(yīng)答組與早期無應(yīng)答組相關(guān)資料及各時(shí)點(diǎn)PANSS 評(píng)分比較 治療2 周末， 早期應(yīng)答組（PANSS 減分率≥20%）有76 例，平均年齡(24.03±10.03)歲，男36 例，女40 例，病期5.4±9.9 個(gè)月；早期無應(yīng)答組（PANSS 減分率＜20%）有55 例，平均年齡(23.14±9.28)歲，男26 例，女29 例，病期(5.4±9.9)個(gè)月；兩組的年齡、性別、病期、基線PANSS 評(píng)分均無顯著性差異。 兩組間在2 周末、4 周末、6 周末、8 周末的PANSS 評(píng)分均有顯著性差異 （P＜0.05）。 見表2。

表1 不同藥物組PANSS 總分及減分率比較

2.4 藥物2 周末早期應(yīng)答及8 周末有效率的比較按照不同藥物分組， 治療2 周末早期應(yīng)答率較高的有利培酮組、奧氮平組、喹硫平組；分別追蹤觀察每例患者的后期療效，8 周末有效率較高的有利培酮組、奧氮平組。 以2 周末應(yīng)答情況預(yù)測(cè)8 周末療效，利培酮、奧氮平組預(yù)測(cè)效率較高，對(duì)治療無效的預(yù)測(cè)值分別為88.1%、85.6%，其似然比分別為23.4、15.0；齊拉西酮、喹硫平組預(yù)測(cè)效率則較低，對(duì)治療無效的預(yù)測(cè)值分別為45.7%、47.4%，其似然比分別為2.9、3.6；氨磺必利、阿立哌唑組預(yù)測(cè)效率也偏低。 見表3。

3 討論

本研究的對(duì)象為從未服藥的初次住院的精神分裂癥患者，首次使用單一抗精神病藥，可以消除既往藥物暴露對(duì)療效的干擾。 對(duì)實(shí)際入組對(duì)象按照不同抗精神病藥物分組， 由多到少依次為利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮， 同本院住院精神分裂癥患者中用藥比例基本一致，與姜淑珍等人的研究結(jié)果相似[9]，可能與醫(yī)生選擇藥物時(shí)分析考慮抗精神病藥的療效、 不良反應(yīng)、依從性、價(jià)格等綜合因素有關(guān)。

經(jīng)過為期8 周的持續(xù)觀察隨訪， 顯示2 周末早期應(yīng)答率較高的有利培酮（33/52）、奧氮平（18/30）、喹硫平組（9/16），8 周末有效率較高的有利培酮（38/52）、奧氮平組（23/30）。 提示利培酮和奧氮平不僅在治療早期顯現(xiàn)出改善精神癥狀的優(yōu)勢(shì)，還能在后期持續(xù)發(fā)揮治療效能[10,11]。同時(shí)，以2 周末應(yīng)答情況預(yù)測(cè)8 周末療效，利培酮、奧氮平組預(yù)測(cè)效率較高， 均提示利培酮和奧氮平的早期應(yīng)答可以作為預(yù)測(cè)后期療效的指標(biāo)之一， 這和國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果一致。 但早期起效的預(yù)測(cè)價(jià)值可能并不適用于所有的抗精神病藥，本研究中喹硫平、氨磺必利、 阿立哌唑、 齊拉西酮組的預(yù)測(cè)效率不高，可能與這些藥物組樣本量較少有關(guān)[12-15]。

表2 早期應(yīng)答組與早期無應(yīng)答組各時(shí)點(diǎn)PANSS 評(píng)分比較

表3 2 周末應(yīng)答率及8 周末有效率的比較

研究發(fā)現(xiàn)，在2 周末出現(xiàn)早期應(yīng)答的76 例患者中，8 周末有效者為61 例，占比80.3%；2 周末早期無應(yīng)答的55 例患者中，8 周末無效者為33 例，占比60.0%。一定程度上反映出早期有應(yīng)答的患者后期療效較好， 而早期無應(yīng)答的患者后期療效欠佳[16,17]。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)， 在2 周末出現(xiàn)早期應(yīng)答的患者中，8 周末仍有19.7%（15/76）的無效率，其中以喹硫平、氨磺必利、阿立哌唑組較高；2 周末早期無應(yīng)答的患者中，8 周末卻有40.0%（22/55） 的有效率，其中以利培酮、奧氮平、阿立哌唑組較高。 反映出早期有無應(yīng)答并不能完全對(duì)應(yīng)后期是否有效[19]。一方面， 表明早期改善癥狀較明顯的藥物并不一定能夠鞏固其療效；另一方面，表明某些抗精神病藥起效確實(shí)具有延遲性， 在早期療效欠佳時(shí)隨即換藥可能喪失延遲起效的機(jī)會(huì)， 對(duì)于早期治療中癥狀有所改善者， 足療程的治療策略仍然值得嘗試[19,20]。

綜上， 對(duì)初次住院的精神分裂癥患者首次使用單一抗精神病藥， 早期有無應(yīng)答不能完全對(duì)應(yīng)后期是否有效；早期有應(yīng)答的后期療效較好，早期無應(yīng)答的后期療效欠佳；利培酮、奧氮平的早期應(yīng)答及后期療效相對(duì)較好，且預(yù)測(cè)效率較高，但早期起效的預(yù)測(cè)價(jià)值并不適用于所有抗精神病藥；抗精神病藥確有延遲起效的特點(diǎn)， 對(duì)于早期治療中癥狀改善輕微者， 足療程的治療策略仍然值得嘗試。 本研究的樣本量相對(duì)較小，早期應(yīng)答的時(shí)間劃分較粗糙，因而存在一定的局限性。