繆曉輝 楊瑾 鈕蘊(yùn)超 周璐靖 裴彬

作者單位：200030 瑞慈醫(yī)療集團(tuán)(繆曉輝，周璐靖，裴彬)；第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院(繆曉輝)；麥迪科技有限公司(楊瑾)；上海圓和醫(yī)療集團(tuán)(鈕蘊(yùn)超)

多中心真實(shí)世界臨床研究，極大提高了臨床研究水平，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的等級(jí)也不應(yīng)該繼續(xù)“屈居”專家經(jīng)驗(yàn)了。然而，臨床醫(yī)生自發(fā)的隨訪研究，也具有重大的臨床價(jià)值。本文結(jié)合自身實(shí)踐，僅就“個(gè)人版”互聯(lián)網(wǎng)+隨訪管理系統(tǒng)在慢性HBV感染病例隨訪中的應(yīng)用談幾點(diǎn)體會(huì)。

一、互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療催生遠(yuǎn)程診療隨訪

隨著互聯(lián)網(wǎng)和物聯(lián)網(wǎng)的迅猛發(fā)展，多數(shù)大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)都先后建立了各具特色的醫(yī)療+互聯(lián)網(wǎng)App，用于信息傳播、在線教育、醫(yī)學(xué)科普、在線預(yù)約掛號(hào)、在線獲取檢驗(yàn)檢查報(bào)告等，也有不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)在App中嵌入了圖文、語(yǔ)音和視頻在線問(wèn)診平臺(tái)，其中也不乏將該平臺(tái)應(yīng)用于在線隨訪者。作為傳統(tǒng)醫(yī)療的輔助手段之一，很大程度上改善了患者診治疾病的便捷性，并大大節(jié)約了就醫(yī)成本。

無(wú)論是臨床藥物試驗(yàn)，還是真實(shí)世界研究，或是健康與慢病管理，任何一種涉及人類疾病和健康的醫(yī)學(xué)研究，隨訪過(guò)程均必不可少。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，患者接受臨床診治之后的隨訪，也是提高診療水平、強(qiáng)化診療安全和提升患者感受滿意度的重要環(huán)節(jié)。

然而，臨床研究性的隨訪，工作量大，費(fèi)時(shí)多，周期長(zhǎng)，數(shù)據(jù)和信息處理過(guò)程繁瑣，不少研究者會(huì)望而卻步?；赑C單機(jī)版或嵌合于醫(yī)院HIS的隨訪軟件，較大程度上改善了隨訪“環(huán)境”，但臨床醫(yī)生自發(fā)的臨床研究性隨訪仍受到很多限制。因此，將隨訪入口嵌入到互聯(lián)網(wǎng)和物聯(lián)網(wǎng)，已經(jīng)且還將極大提高臨床研究水平，豐富臨床成果，并讓更多患者獲益。

二、在線隨訪必須遵循的基本準(zhǔn)則

(一)合法和合規(guī) 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和中醫(yī)藥管理局于2018年7月17日下發(fā)了《互聯(lián)網(wǎng)診療管理辦法(試行)》、《互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院管理辦法(試行)》和《遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)管理規(guī)范(試行)》三個(gè)文件，規(guī)范了互聯(lián)網(wǎng)診療行為。隨訪屬于診療行為，在線隨訪若涉及診療問(wèn)題，就必須避免開具處方和遠(yuǎn)程購(gòu)藥的行為，除非所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的資質(zhì)。

還必須嚴(yán)格遵循國(guó)家藥監(jiān)總局和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2020年4月23日頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，包括倫理委員會(huì)報(bào)批，隨訪醫(yī)務(wù)人員資質(zhì)，知情同意，隨訪方案設(shè)計(jì)，終止、暫停和退出機(jī)制，不良事件報(bào)告與處理，受訪者個(gè)人隱私保護(hù)等核心規(guī)范。

(二)最大限度地保護(hù)受訪者的個(gè)人隱私 在隨訪軟件系統(tǒng)里，既存在互聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)性隱私泄露問(wèn)題，還存在醫(yī)生、助手、軟件公司開發(fā)人員等故意或非故意泄露。為杜絕此類隱私泄露的問(wèn)題，隨訪應(yīng)用軟件(網(wǎng)站、App和微信程序等)掛靠的互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)必須具備信息系統(tǒng)三級(jí)等級(jí)保護(hù)要求；參與人員必須具有保護(hù)隱私的法律意識(shí)和防范意識(shí)；在開發(fā)軟件時(shí)要將隱私保護(hù)以及隱私泄露的追責(zé)和賠付等條目寫入合同。

(三)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和知情同意 在實(shí)施隨訪計(jì)劃之前，隨訪研究人員必須將隨訪計(jì)劃(方案)提交所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)審批通過(guò)。對(duì)于僅接受遠(yuǎn)程隨訪的受訪者，還必須通過(guò)語(yǔ)音和有效的電子文檔等，將隨訪方案對(duì)受訪者作詳細(xì)解釋后要求受訪者簽字。受訪者的電子簽名尚不能合法化；電子郵件發(fā)送帶有簽名的知情同意書也有風(fēng)險(xiǎn)。要發(fā)揮互聯(lián)網(wǎng)和人工智能的優(yōu)勢(shì)，比如錄音保存、個(gè)人手機(jī)認(rèn)證、微信二維碼認(rèn)證、身份證加人臉識(shí)別等，都可以成為知情同意的證據(jù)。

(四)退出隨訪的機(jī)制 遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要制定受試者退出臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和程序，并根據(jù)《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的第26條“必須告知潛在的受試者，他們有權(quán)拒絕參加研究，或有權(quán)在任何時(shí)候撤回參與同意而不受報(bào)復(fù)”和第33條“患者拒絕參與研究或決定退出研究不應(yīng)對(duì)醫(yī)患關(guān)系造成不良影響”，受訪者可以無(wú)條件退出隨訪研究。

三、基于互聯(lián)網(wǎng)+隨訪的慢性HBV感染病例隨訪的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和存在問(wèn)題

(一)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

1.隨時(shí)隨地：在線隨訪的特點(diǎn)就是“在線”和“遠(yuǎn)程”，可以做到隨時(shí)隨地。臨床醫(yī)生工作繁忙，在班工作時(shí)間很難做隨訪工作，但醫(yī)生仍然有不少“碎片”時(shí)間可利用，比如在非醫(yī)療場(chǎng)所的任何時(shí)間和任何地點(diǎn)，包括出差或旅游期間在候機(jī)候車室、列車行進(jìn)中，甚至在地鐵里。總之，只要有無(wú)線通訊網(wǎng)絡(luò)覆蓋的地方都可以作在線隨訪。隨著5G技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在線交流變得極為流暢。另外，隨訪軟件的載體既可以是網(wǎng)站也可以是手機(jī)App，還可以是手機(jī)微信，為“隨時(shí)隨地”提供了更多手段。

2.簡(jiǎn)繁自由：雖然慢性HBV感染者有各種不同的臨床分期分型和臨床狀態(tài)，但制定隨訪方案時(shí)，可根據(jù)研究現(xiàn)狀、患者來(lái)源、隨訪目的、隨訪內(nèi)容和擬定的隨訪時(shí)間等，做到可簡(jiǎn)可繁。比如，核苷酸類似物不良反應(yīng)的臨床隨訪，就可以通過(guò)監(jiān)測(cè)血磷濃度這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的項(xiàng)目，最終可能不限于獲得血磷降低的發(fā)生率和降低程度這樣簡(jiǎn)單的結(jié)果，還可以綜合其他信息，獲取可能導(dǎo)致血磷降低的非藥物因素或加重血磷降低的因素，以及易發(fā)人群等信息，從而有益于指導(dǎo)臨床安全用藥。再比如，核苷類藥物抗病毒治療后未達(dá)到臨床治愈，但達(dá)到了“停藥標(biāo)準(zhǔn)”的一部分患者，如何進(jìn)行密隨訪和指導(dǎo)停藥，預(yù)防或規(guī)避停藥后病情加重的相關(guān)問(wèn)題，就是一項(xiàng)繁雜的“工程”，需要精確地設(shè)計(jì)方案。

3.功能的可拓展性：國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界的臨床各學(xué)科早就有成熟的在線隨訪平臺(tái)的應(yīng)用，尤其是醫(yī)學(xué)會(huì)或醫(yī)師協(xié)會(huì)主導(dǎo)的多中心真實(shí)世界研究，甚至已經(jīng)跨國(guó)界合作。但這樣的平臺(tái)，其功能往往是“一次性”的，僅為某個(gè)重大項(xiàng)目而開發(fā)。如果設(shè)計(jì)一種個(gè)人版互聯(lián)網(wǎng)隨訪平臺(tái)，將隨訪和醫(yī)學(xué)咨詢?nèi)跒橐惑w，應(yīng)用功能會(huì)大大拓展，實(shí)用價(jià)值也大大提高。在交流形式上，既可以是圖文的，也可以是語(yǔ)音的，還可以是視頻的；既可以是離線留言，還可以是實(shí)時(shí)互動(dòng)；既可以作健康和疾病問(wèn)題解答，還可以進(jìn)行在線患者教育。

(二)存在問(wèn)題和處理策略

1.患者隱私無(wú)法絕對(duì)保護(hù)：眾所周知，網(wǎng)絡(luò)安全隱患尤其是個(gè)人隱私泄漏，是當(dāng)今各行各業(yè)面臨的普遍問(wèn)題。國(guó)家公安部、國(guó)家保密局、國(guó)家密碼管理局和國(guó)務(wù)院信息工作辦公室，于2007年頒布了《信息安全等級(jí)保護(hù)管理辦法》，將信息安全法律化。在該管理辦法的基礎(chǔ)上，原國(guó)家衛(wèi)生部于2011年制定了《衛(wèi)生行業(yè)信息安全等級(jí)保護(hù)工作的指導(dǎo)意見》，規(guī)定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)的核心信息的等級(jí)保護(hù)不低于三級(jí)(即所謂“三級(jí)等?！?，屬于監(jiān)督保護(hù)級(jí)。三級(jí)醫(yī)院的信息系統(tǒng)必須通過(guò)三級(jí)等保審核，因此，如果將隨訪平臺(tái)掛靠在三級(jí)醫(yī)院的信息平臺(tái)，自然達(dá)到三級(jí)等保的要求；如果掛靠于其他互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)，則該平臺(tái)同樣必須通過(guò)了三級(jí)等保審核。除了網(wǎng)絡(luò)的相對(duì)不安全之外，在數(shù)據(jù)導(dǎo)出后處理、在線交流的場(chǎng)所，以及研究結(jié)果呈現(xiàn)等環(huán)節(jié)，都存在受訪者個(gè)人隱私泄漏的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需要倍加防范。任何參與者，無(wú)論是醫(yī)生個(gè)人還是助手，或者是平臺(tái)軟件開發(fā)人員，都要有很強(qiáng)的信息安全保護(hù)意識(shí)和患者隱私保護(hù)意識(shí)，同時(shí)，也需要通過(guò)簽署保護(hù)隱私的協(xié)議等，約束保密行為，一旦發(fā)生數(shù)據(jù)泄漏，可以溯源或追責(zé)。

(二)臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一：藥物臨床試驗(yàn)要求研究者必須將關(guān)鍵檢驗(yàn)標(biāo)本或特殊檢查，統(tǒng)配到指定的中心實(shí)驗(yàn)室。而接受遠(yuǎn)程隨訪的患者，可能分布在全國(guó)任何一個(gè)地區(qū)。不可否認(rèn)，雖然各地區(qū)的檢驗(yàn)和檢查的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)基本統(tǒng)一，但是不同地區(qū)或同一地區(qū)不同等級(jí)的醫(yī)院，由于設(shè)備性能、檢驗(yàn)試劑的選擇、技師操作水平、醫(yī)師讀片水平等仍存在較大差異。受訪者提供的一些特殊檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)，有可能存在不可比性、敏感度和精確度有差異等問(wèn)題。在我國(guó)還存在人體數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題，比如ALT的正常上限、肌酐正常值上限、血小板的正常值范圍、甲胎蛋白的正常值上限，各地區(qū)、各醫(yī)院設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)差異較大，而HBV DNA的檢測(cè)的敏感度和精確度、HBV血清標(biāo)志物的定量精確度，也更難保一致。這就要求研究者在患者入組時(shí)，要將受訪者接受診療的醫(yī)院檢驗(yàn)檢查的資質(zhì)作為重要的入組標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)加以考慮，在后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)，也要一并考慮。

3.依從性的把控：根據(jù)筆者15年開設(shè)在線義務(wù)健康咨詢網(wǎng)站的經(jīng)驗(yàn)，以及一年多來(lái)實(shí)施在線隨訪的經(jīng)驗(yàn)，咨詢者和受訪者的依從性良好，但這不具備普遍意義。醫(yī)師背景、交流技巧、反饋時(shí)間、回復(fù)的認(rèn)真程度和專業(yè)水平，以及咨詢平臺(tái)的用戶友好度，都會(huì)影響到患者或受訪者的依從性。簡(jiǎn)單地說(shuō)，依從性的主要決定因素是醫(yī)師和平臺(tái)。

四、“億問(wèn)益答”在線隨訪系統(tǒng)的初步應(yīng)用體會(huì)

2017年筆者申報(bào)了上海市衛(wèi)生計(jì)生委科研課題“核苷(酸)類似物抗乙肝病毒治療停藥后維持療效的預(yù)測(cè)因素”并獲得資助。該課題的研究對(duì)象為慢性乙型肝炎抗病毒治療的患者，使用藥物為指南推薦的一線強(qiáng)效低耐藥核苷類藥物，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋和后來(lái)上市的丙酚替諾福韋。課題最初設(shè)計(jì)的隨訪方案即為線上和線下相結(jié)合；前瞻性研究和前瞻+回顧性研究相結(jié)合；門診入組與在線網(wǎng)絡(luò)咨詢相結(jié)合。完成本課題研究的重要手段之一即在線隨訪平臺(tái)。我們與麥迪科技有限公司合作，本著邊研究邊開發(fā)的思路，自2018年年初開始至2019年年底，全面優(yōu)化了PC端的個(gè)人網(wǎng)站(www.drmiao.com)，同時(shí)嵌入了疾病隨訪管理平臺(tái)；又至2020年1月，集咨詢、隨訪和醫(yī)學(xué)科普為一體的微信公眾號(hào)“億問(wèn)益答” 患者手機(jī)端正式上線，2020年6月醫(yī)生手機(jī)端投入使用。

億問(wèn)益答隨訪平臺(tái)，由醫(yī)生微信端、醫(yī)生web端、患者微信端和患者web 端四個(gè)用戶端組成，該平臺(tái)包含個(gè)人檔案管理模塊、一問(wèn)一答模塊、隨訪管理模塊、科普文章管理模塊、通知通告消息模塊等多個(gè)功能模塊。

截止本文寫作，按照課題研究路線，通過(guò)億問(wèn)益答隨訪平臺(tái)，已經(jīng)入組病例162人，其中前瞻性研究組90例，前瞻+回顧研究組72例；男性110例，女性52例；初始治療時(shí)的年齡為16～60歲；HBeAg陰性患者33例；初治時(shí)血清HBV DNA載量均大于1.00×104IU/mL。無(wú)論是線下門診還是在線咨詢的患者，確定符合入組標(biāo)準(zhǔn)后，均在線填寫入組表格。本課題的研究方案和知情同意書擬定，得到瑞慈醫(yī)療集團(tuán)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。每入組一例，均通過(guò)在線咨詢的方式對(duì)知情同意書進(jìn)行解釋，并通過(guò)個(gè)人或授權(quán)代理人的手機(jī)號(hào)和微信二維碼驗(yàn)證“簽名”。課題研究仍在進(jìn)行中。

網(wǎng)站域名備案，隨訪系統(tǒng)均存儲(chǔ)并發(fā)布在阿里云服務(wù)器上，通過(guò)云盾安全防護(hù)體系，完整的災(zāi)備方案，保證了應(yīng)用和數(shù)據(jù)的安全性，符合信息安全三級(jí)保護(hù)要求。病例隨訪軟件開發(fā)合同中包含了患者隱私保護(hù)和隱私泄漏后追責(zé)的相關(guān)條款。發(fā)放隨訪表格、圖文交流、知情同意解釋，均為課題第一申請(qǐng)人完成；后臺(tái)管理由本文第二作者——軟件開發(fā)工程師負(fù)責(zé)；信息采集、數(shù)據(jù)導(dǎo)出由本文的第三作者完成。

隨訪平臺(tái)有如下特點(diǎn)：①實(shí)現(xiàn)了病例隨訪所必須具備的所有功能，包括數(shù)據(jù)導(dǎo)入導(dǎo)出、隨訪模板自定義生成和修改、隨訪模板版本管理、受訪者分類和搜索查詢和特殊標(biāo)簽等。②在線隨訪和在線疾病咨詢兼顧；咨詢時(shí)僅提出用藥或監(jiān)測(cè)建議，但不具備遠(yuǎn)程處方或開具檢驗(yàn)檢查單的功能。③提交圖文或填寫表格的途徑為PC端和手機(jī)端并存；用戶端不僅界面友好，且操作簡(jiǎn)便易行。④受訪者必須完整填寫個(gè)人基本信息，包括姓名、性別、出生年月、身高、體質(zhì)量、地址、個(gè)人史、家族史等之后，才能向醫(yī)生提問(wèn)，保證了用戶的真實(shí)有效；提供手機(jī)驗(yàn)證碼+微信雙重認(rèn)證方式，保證了用戶唯一性。⑤受訪者相互之間可以閱讀到咨詢文字信息，但不能獲取其他受訪者的基礎(chǔ)信息；提供醫(yī)生、助手、患者和家屬多種角色區(qū)，區(qū)隔管理數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)安全。⑥用戶可實(shí)時(shí)收到醫(yī)生隨訪提醒，移動(dòng)端用戶通過(guò)微信提醒，非移動(dòng)端用戶通過(guò)手機(jī)短信提醒。

五、 結(jié)語(yǔ)

未來(lái)，如同其他任何一個(gè)行業(yè)，人工智能(AI)也必將全面介入真實(shí)世界臨床研究；遠(yuǎn)程醫(yī)療在健康和疾病管理方面所發(fā)揮的作用之巨大將是空前的；多中心協(xié)作隨訪研究是未來(lái)的必然發(fā)展趨勢(shì)，但自發(fā)而不是自由的、基于醫(yī)生個(gè)體診治經(jīng)驗(yàn)且不違背專家指南基本原則的病例隨訪，還將與多中心協(xié)作研究繼續(xù)共存，也必將進(jìn)一步豐富各醫(yī)學(xué)學(xué)科的臨床證據(jù)。希望筆者的微信公眾號(hào)“億問(wèn)益答”的經(jīng)驗(yàn)和做法能給肝病界同道有所裨益。