雷鵬舉緱麗霞陳天龍賈雙琴韓江閆振錄

1.甘肅醫(yī)學(xué)院，甘肅 平?jīng)?44000；2.天水市第二人民醫(yī)院，甘肅 天水741020

認(rèn)知能力老化是個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，隨著年齡增長(zhǎng)，認(rèn)知功能逐漸老化。目前，全球老年人口數(shù)穩(wěn)定增長(zhǎng)，特別是在低、中經(jīng)濟(jì)收入國(guó)家，如中國(guó)和印度［1］。與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙，不僅對(duì)醫(yī)保和社會(huì)福利系統(tǒng)，而且對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展都構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)［2］。認(rèn)知老化的表現(xiàn)包括從正常的、與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退到輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI），再到完全癡呆。阿爾茲海默?。╝lzheimer’s disease，AD）是老年人中最常見(jiàn)的癡呆形式。60歲及以上人群中，癡呆總體流行率約為6%～8%，60歲之后，癡呆的發(fā)生率每5～7年就會(huì)增加一倍［3］。據(jù)估計(jì)，2015年全世界有近4700萬(wàn)癡呆癥患者，預(yù)計(jì)到2030年癡呆患者人數(shù)將達(dá)到7470萬(wàn)，到2050年將達(dá)到1.315億人。20世紀(jì)80年代以來(lái)，世界各地特別是北美開(kāi)展了大量以社區(qū)為基礎(chǔ)的老年人群研究，重點(diǎn)是認(rèn)知老化和癡呆癥［4］。一些從20世紀(jì)60和70年代開(kāi)始的重點(diǎn)以代謝疾病和心血管疾病為主的研究已經(jīng)轉(zhuǎn)向認(rèn)知老化和癡呆表型的研究方面［5］。這些長(zhǎng)期研究從生命過(guò)程的角度很好地揭示了多種因素對(duì)認(rèn)知過(guò)程和癡呆的影響，有助于我們認(rèn)識(shí)認(rèn)知老化的漸進(jìn)過(guò)程。

基于人口資料的研究表明，早期教育程度、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、中年工作的復(fù)雜性和社交活動(dòng)（社會(huì)、身體和精神刺激活動(dòng)）、某些性格特征、抑郁等對(duì)老年認(rèn)知表現(xiàn)有顯著的影響［6］。遺傳因素如載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等位基因多態(tài)性可能與一些智力和/或心理社會(huì)因素相互作用，影響認(rèn)知衰老的表現(xiàn)類(lèi)型。

1 認(rèn)知老化的生命全過(guò)程研究方法

生命全過(guò)程研究認(rèn)為，生物因素、身體因素、心理環(huán)境因素對(duì)整個(gè)壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)都有影響，也決定了人在晚年患某些慢性病的風(fēng)險(xiǎn)（如癌癥、心血管疾病和癡呆）［7］。這種研究方法要求有一個(gè)在生命周期中暴露到對(duì)健康結(jié)局影響最大因素的確定時(shí)間窗，并且確定在壽命期內(nèi)這些因素的累計(jì)暴露是否對(duì)晚年的健康結(jié)局有交互影響（協(xié)同、疊加或倍增作用）［8］。因此，從生命全周期看，老年的認(rèn)知表現(xiàn)并不是由生命周期中的某一個(gè)時(shí)間段的風(fēng)險(xiǎn)因素暴露決定的，而是遺傳易感性、生物因素、整個(gè)生命周期中的心理社會(huì)環(huán)境因素等相互作用的結(jié)果。

2 與認(rèn)知老化相關(guān)的遺傳易感性

淀粉樣前體蛋白（APP）前葉素-1（presenilin-1）和前葉素-2基因的突變導(dǎo)致早期發(fā)病的家族性AD，但此類(lèi)病例僅占所有AD病例的3%［9］。晚期發(fā)病的散發(fā)性AD占AD病例的絕大多數(shù)，是由遺傳和環(huán)境因素以及這些因素在生命全過(guò)程中的相互作用決定的。

ApoEε4等位基因是目前比較肯定的唯一一個(gè)與散發(fā)性AD相關(guān)的遺傳因子。ApoEε4等位基因攜帶者，AD的發(fā)病年齡提前3～4年［10］。雖然ApoEε4等位基因的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，但是AD的風(fēng)險(xiǎn)隨著ApoEε4等位基因數(shù)量的增加而增加［11］。大約有15%～20%的AD是由攜帶ApoEε4等位基因引起的，但支持ApoEε4等位基因與MCI或非癡呆認(rèn)知障礙的證據(jù)仍然不足。循證研究表明，ApoEε4等位基因?qū)φＫダ线^(guò)程中的認(rèn)知功能確實(shí)有影響，但其影響相對(duì)較小，并且只是特定在某些認(rèn)知領(lǐng)域，如周期記憶和執(zhí)行功能［12］。ApoEε4等位基因主要與早期癡呆引起的早期認(rèn)知下降有關(guān)［13］。這與循證分析結(jié)論“ApoEε4等位基因與從MCI向AD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)”一致［14］。

與心電代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)的候選遺傳基因也與衰老過(guò)程中的認(rèn)知表型相關(guān)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）基因、膽固醇-24-羥化酶（cholesterol-24-hydroxylase）基因、脂肪和肥胖相關(guān)的FTO（fat and obesity-associated，F(xiàn)TO）基因以及胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）基因等［15］。全基因組關(guān)聯(lián)研究也已經(jīng)確認(rèn)了多種易感性位點(diǎn)或變異，這些易感性位點(diǎn)或變異可能與AD的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［16］。盡管ApoEε4位點(diǎn)以外的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能有助于改善MCI和AD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，但它們與晚年認(rèn)知障礙的關(guān)系相對(duì)較弱［17］，還需要深入研究。

3 多種智力因素的累積效應(yīng)對(duì)認(rèn)知老化的影響

多學(xué)科研究表明，在生命周期中的各種智力、心理和社會(huì)因素，如早期教育經(jīng)歷、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、從事工作的復(fù)雜性、某些人格特征和晚年豐富的社會(huì)活動(dòng)等都與老年的認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［18-20］。生命中不同的智力或心理社會(huì)因素都是相互關(guān)聯(lián)的，對(duì)認(rèn)知老化的影響可能是累積的。事實(shí)上，一些用生命歷程方法進(jìn)行的基于人群的研究表明，在生命周期內(nèi)，各種認(rèn)知儲(chǔ)備增強(qiáng)因素（如早期教育、中年工作的復(fù)雜性和晚年豐富的社會(huì)活動(dòng)）的累積與較高的認(rèn)知功能和較低的老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［20］。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的認(rèn)知功能和老齡化研究表明，無(wú)論在中年還是晚年，積極的認(rèn)知生活方式（如高教育水平、中年的職業(yè)復(fù)雜性和老年頻繁的社會(huì)參與度）都有利于認(rèn)知功能的維護(hù)和減少癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［21］。兩項(xiàng)75歲及以上人群研究的Kungsholmen項(xiàng)目顯示，包含三個(gè)組成部分（即身體、社會(huì)和心理）中的一個(gè)以上的活動(dòng)似乎比只從事一種活動(dòng)更有利于降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，這是累積效應(yīng)的另一個(gè)證據(jù)［22］。需要注意的是，不能排除由于癡呆癥有較長(zhǎng)的潛伏期（約20～30年），所以在大多數(shù)隨訪研究中觀察到的關(guān)聯(lián)可能受到未知的其他因素或反向因果關(guān)系的影響［23］。

4 遺傳易感性與智力因素對(duì)認(rèn)知老化的相互作用

流行病學(xué)研究表明，某些智力或心理社會(huì)因素可能與遺傳易感性（如ApoEε4等位基因）相互作用，影響認(rèn)知老化過(guò)程［23-29］。即智力因素對(duì)衰老中認(rèn)知表型的影響可能因遺傳易感性不同而不同。研究表明，ApoEε4等位基因可能會(huì)放大與中年心理、社會(huì)因素（如身體不活動(dòng)和認(rèn)知不活動(dòng)）相關(guān)的癡呆和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，從而使具有這些因素的人更容易患癡呆和認(rèn)知障礙［24］。另一方面，智力或心理社會(huì)因素，如早年教育程度高、晚年積極參與豐富的社會(huì)活動(dòng)、鍛煉、精神刺激活動(dòng)，可減少由于ApoEε4等位基因而增加的癡呆風(fēng)險(xiǎn)［25］。ApoEε4等位基因攜帶者中，豐富的社會(huì)活動(dòng)與認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)降低之間的關(guān)聯(lián)比非攜帶者更強(qiáng)［26］。基于人群的前瞻性研究表明，中年時(shí)的認(rèn)知活動(dòng)和規(guī)律的體育活動(dòng)與較低的老年癡呆和認(rèn)知能力障礙有關(guān)，其中，ApoEε4攜帶者的保護(hù)作用較弱［27］。ApoEε4等位基因可能會(huì)改變抑郁、癡呆和認(rèn)知能力下降的關(guān)系，抑郁和ApoEε4等位基因攜帶者的認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［28］。隊(duì)列研究表明，喪偶或中年離婚可能與ApoEε4等位基因相互作用，顯著增加晚年認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［29］。研究表明，遺傳易感性可能與其他因素相互作用，影響晚年的認(rèn)知表型。

某些脆弱性人格特征可能與遺傳或環(huán)境因素相互作用，放大晚年認(rèn)知功能的有害影響。外向性和神經(jīng)質(zhì)可能會(huì)改變ApoEε4等位基因與認(rèn)知能力下降和AD的關(guān)系；某些個(gè)性特征（如神經(jīng)質(zhì)、外向性和開(kāi)放性）對(duì)陳述性記憶的影響由ApoEε4等位基因調(diào)節(jié)，ApoEε4等位基因可以放大非開(kāi)放性格與差的情景記憶和語(yǔ)義記憶間的關(guān)聯(lián)［30］。ApoEε4非攜帶者對(duì)復(fù)雜認(rèn)知活動(dòng)的認(rèn)知獲益大于ApoEε4等位基因攜帶者［31］。巴爾的摩的一項(xiàng)老齡化縱向研究項(xiàng)目對(duì)開(kāi)放性性格的ApoE ε4等位基因攜帶者與AD風(fēng)險(xiǎn)間的相互作用進(jìn)行了研究，性格開(kāi)放對(duì)ApoEε4等位基因攜帶者是具有保護(hù)性的［32］。研究表明，ApoE基因型和性格在認(rèn)知老化中的相互作用可能因隊(duì)列有所差異。探索個(gè)性特征與遺傳易感性之間的相互作用可能有助于確定老年人是否具有快速認(rèn)知衰退和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，有助于早期干預(yù)。

5 小結(jié)

隨著全球人口的迅速老齡化，認(rèn)知障礙和癡呆癥作為老齡化過(guò)程中的主要認(rèn)知障礙，給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究從生命歷程的角度提供了充分的證據(jù)，表明多種因素與認(rèn)知老化相關(guān)，其中遺傳易感性也起著一定的作用。結(jié)合遺傳易感性開(kāi)展不同人群中多模式干預(yù)方法對(duì)延緩認(rèn)知衰退和癡呆臨床發(fā)作方面的研究將有助于實(shí)現(xiàn)健康老齡化的總體目標(biāo)，尤其是在健康大腦老齡化方面，將減輕老齡化社會(huì)中由認(rèn)知障礙造成的巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

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