毛雨晴 陸倫根

原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis)，原名為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以肝內(nèi)膽汁淤積為主要特征的自身免疫性肝病，可緩慢進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。目前PBC的一線治療藥物是熊去氧膽酸(UDCA)[1]。30%～40%對(duì)熊去氧膽酸不敏感的患者可選用二線治療藥物奧貝膽酸，一種法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑，或非特異性過氧化物酶體增殖相關(guān)受體(PPAR)激動(dòng)劑苯扎貝特。此外，生物制劑如利妥昔單抗也逐漸應(yīng)用于PBC的治療[3]。

利妥昔單抗是一種與CD20抗原結(jié)合的單克隆抗體，能依賴補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，消耗B淋巴細(xì)胞，減少自身抗體分泌，從而抑制免疫反應(yīng)，目前已有效應(yīng)用于治療多種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及自身免疫溶血性貧血等。但利妥昔單抗對(duì)PBC的治療是否有效，仍存在爭(zhēng)議[4]。

乏力是PBC患者獨(dú)特的癥狀之一，約50%患者會(huì)感到乏力和衰弱，極大程度影響其生活質(zhì)量。Jones等完成的一項(xiàng)單克隆抗體利妥昔單抗改善PBC乏力癥狀的Ⅱ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的研究成果顯示，利妥昔單抗對(duì)改善PBC患者的乏力癥狀無效。作者在患有衰弱性乏力的PBC患者中發(fā)現(xiàn)肌肉生物能量異常和無氧閾值降低。隨著運(yùn)動(dòng)而增加的肌肉酸中毒和停止運(yùn)動(dòng)后肌肉酸中毒恢復(fù)能力受損與抗線粒體抗體(AMA)有關(guān)，后者是PBC的診斷依據(jù)之一，能直接拮抗線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(PDC)的E2亞基。PDC可以將線粒體內(nèi)的丙酮酸合成為三羧酸循環(huán)底物乙酰輔酶A，是連接細(xì)胞糖酵解通路與線粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵。作者推測(cè)PBC患者體內(nèi)產(chǎn)生的AMA與線粒體中PDC-E2亞基的相互作用可能損害PDC和線粒體有氧呼吸功能。因此，利妥昔單抗消耗CD20+B細(xì)胞可能會(huì)停止AMA的產(chǎn)生，糾正肌肉細(xì)胞中受損的線粒體呼吸，從而改善PBC患者的乏力[5]。

該研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療組和安慰劑對(duì)照組患者乏力評(píng)分差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利妥昔單抗對(duì)CD20+B細(xì)胞的減少是有效的，這種作用在3個(gè)月和6個(gè)月后出現(xiàn)，然后逐漸消失。因此，作者認(rèn)為利妥昔單抗有效調(diào)節(jié)免疫，但對(duì)改善PBC患者乏力癥狀無顯著作用。該研究可能存在一些不足：(1)研究人員只是隨機(jī)抽取了單中心73%預(yù)先計(jì)劃的PBC患者。但需要分析的信息量巨大，顯然不容易將 “乏力試驗(yàn)系統(tǒng)”轉(zhuǎn)移到其他中心，因此多中心研究存在難度；(2)目前尚不清楚早期和晚期PBC患者對(duì)利妥昔單抗是否有不同的反應(yīng)；(3)其他慢性免疫介導(dǎo)性疾病如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥等患者也有乏力癥狀，其機(jī)制難以用PBC特異的抗PDC抗體與線粒體PDC-E2相互作用來解釋。因此PBC患者的乏力癥狀可能還存在其他機(jī)制，目前尚不清楚[6]。

Robert等在14例UDCA抵抗的PBC患者中，應(yīng)用2 000 mg利妥昔單抗(每次1 000 mg，間隔2周)隨訪72周。發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗顯著降低PBC患者血清中堿性磷酸酶、IgM及AMA抗體水平，但患者乏力癥狀在12個(gè)月內(nèi)均無明顯改善[7]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為，利妥昔單抗治療PBC患者非常安全，沒有觀察到明顯不良反應(yīng)。利妥昔單抗治療組和安慰劑對(duì)照組肝功能有顯著差異，但在3個(gè)月時(shí)兩組乏力評(píng)分差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

Tsuda等研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療36周后能有效改善PBC患者血清堿性磷酸酶水平及血清中炎癥因子水平，包括血清總IgG、IgM、IgA水平及抗線粒體自身抗體 (AMAs) IgA和IgM水平較基線明顯下降。因此推測(cè)利妥昔單抗通過耗竭記憶B細(xì)胞，降低血清AMA水平，同時(shí)增加Treg細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子改善PBC患者的臨床癥狀，為UDCA應(yīng)答不完全的患者提供治療方法。但沒有提到對(duì)PBC患者乏力癥狀的研究[9]。

因此，利妥昔單抗對(duì)抑制PBC患者免疫反應(yīng)，降低血清IgG、AMA等自身抗體及堿性磷酸酶水平有治療作用，但對(duì)改善PBC患者乏力無顯著效果。PBC患者的乏力機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。