王俊玲，蔡林兒，張宏艷，肖靜*

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510120； 2.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405)

1 病例報道

患者1，34歲，原發(fā)性不孕癥病史。既往月經周期30 d，經期5～7 d。2012年開始經期延長，月經淋漓不盡。身高148 cm，體質量59.5 kg，BMI 27.16，AFC16+21。2015年2月外院首診行宮腔鏡檢查+診刮術；鏡下見內膜毛糙充血，宮腔內見數個直徑約0.2～0.3 cm結節(jié)樣贅生物，表面欠光滑，其上可見血管增生，宮腔內見較多黃色壞死樣組織附著；診刮病理提示子宮內膜重度不典型增生，局灶高分化子宮內膜樣腺癌，ER(90%+)，PR(90%+)。因患者生育要求強烈，予MA 320 mg口服，每日1次，持續(xù)治療8個月；同時予促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormoneagonist,GnRHa)3.6 mg皮下注射，每28日1次，持續(xù)治療6個月。自述外院治療期間定期行影像學及診刮監(jiān)測病情未見進展(外院診療圖像資料缺失)。該患者于2015年11月至我院首診，行PET-CT檢查提示子宮局部及全身均未見異常高代謝灶；宮腔鏡下見子宮右側壁近宮角處與后壁內膜部分增厚，色淡黃，顆粒狀，見血管顯露，未見異型血管；病理結果提示子宮內膜復雜性增生及分泌性反應，部分腺體乳頭狀黏液化生，小灶呈輕度不典型增生，間質蛻膜樣反應；考慮病情較前緩解，予MA160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療；同時放置曼月樂環(huán)。2016年6月患者復診，查經陰道婦科彩超提示子宮內膜厚7 mm，質地欠均，節(jié)育器位置正常；宮腔鏡下見子宮內膜不厚，廣泛可見粗大血管顯露，宮腔下段內膜稍內聚；病理結果提示萎縮的子宮內膜腺上皮及蛻膜組織，未見癌；因患者超過35歲，且有原發(fā)性不孕癥病史，擬行輔助生殖技術助孕，遂繼續(xù)予MA160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療；同時在曼月樂存在的情況下行促排卵治療并成果獲卵凍存。2017年4月復診，查經陰道婦科彩超提示子宮內膜厚7 mm，質地欠均，節(jié)育器位置正常；宮腔鏡下見內膜偏薄，色淡紅，未見明顯贅生物及異型血管；病理結果提示子宮內膜間質蛻膜樣變，腺體靜止性；遂停藥并取環(huán)，行冷凍胚胎移植助孕?；颊哂?018年4月孕37+周經剖宮產成功妊娠，無產科并發(fā)癥。因患者有二胎計劃，遂于2018年9月再次行宮腔鏡檢查+診刮，鏡下見宮底內膜稍癃起，內膜中等厚度，局部內膜色黃，質地欠佳，未見贅生物；病理結果提示增生期狀態(tài)子宮內膜；考慮病情完全緩解，予放置曼月樂環(huán)并定期婦科經陰道彩超監(jiān)測內膜情況。2019年9月宮腔鏡下見子宮后壁少許漂浮內膜，余內膜不厚，未見明顯異型血管；病理結果提示增殖期狀態(tài)內膜，伴間質蛻膜樣變；因病情較前無進展遂取環(huán)，擬再次行輔助生殖技術助孕。

患者2，29歲，原發(fā)性不孕癥及多囊卵巢綜合征病史。身高160 cm，體質量56.3 kg，BMI21.99 kg/m2，AFC16+15。2015年2月因“B超檢查示內膜增厚”至我院首診，行MRI檢查示子宮內膜略厚，前壁局部結合帶欠完整；宮腔鏡下見內膜增厚，前壁較明顯，色淡紅，右側宮角處可見異型血管；病理結果提示局灶內膜重度不典型增生，小灶癌變；因患者強烈要求保留生育功能，予醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate,MA)160 mg口服，每日1次，持續(xù)治療。2015年5月患者復診，婦科經陰道彩超顯示子宮內膜9 mm，質地欠均；宮腔鏡下見子宮內膜增厚，局部血管豐富；診刮病理提示增殖期狀態(tài)子宮內膜伴息肉樣增生，部分間質蛻膜樣變；考慮病情較前緩解遂繼續(xù)原方案治療。2015年8月患者再次復診，婦科經陰道彩超顯示內膜10 mm欠均，內見無回聲區(qū)3 mm×3 mm；宮腔鏡下見宮腔右側壁見膜狀黏連，內膜不厚，后壁內膜稍隆起，色暗紅，表面可見小血管，未見贅生物；診刮病理結果為增殖期狀態(tài)子宮內膜及壞死樣物，伴內膜間質蛻膜樣變；繼續(xù)原方案治療并放置曼月樂環(huán)。2016年2月患者再次復診，婦科經陰道彩超顯示子宮內膜7 mm欠均；宮腔鏡下見內膜不厚；診刮病理提示腺體增生狀態(tài)伴間質蛻膜樣改變；考慮患者原發(fā)性不孕癥及多囊卵巢綜合征病史，擬行輔助生殖技術助孕，因已超過2次檢查均提示內膜病情完全緩解，遂在曼月樂存在的情況下行促排卵治療并成果獲卵凍存。2016年10月患者復診，查經陰道婦科彩超提示內膜7 mm欠均；宮腔鏡下見內膜不厚，節(jié)育環(huán)可見；病理結果提示部分增生期狀態(tài)改變，部分腺體囊性擴張，部分上皮乳頭狀增生，上皮未見明顯異型增生，間質蛻膜樣變；遂停藥并取環(huán)，行冷凍胚胎移植助孕?；颊哂?017年4月孕22周因胎膜早破行引產術。2017年6月再次行宮腔鏡檢查見內膜稍厚，色淡紅，右后壁見一淡黃色組織物約5 mm×3 mm，表面無異型血管；病理提示為子宮內膜單純性增生伴息肉樣增生；遂再次放置曼月樂環(huán)。2017年10月復查宮腔鏡見內膜不厚，色淡紅，表面未見異型血管，后壁見范圍0.5 cm×0.5 cm內膜色淡黃，未見異型血管，環(huán)位置正常；病理提示增殖期子宮內膜，伴間質脫膜樣；遂再次取環(huán)，擬行冷凍胚胎移植?；颊哂?018年1月順產成功妊娠，無產科并發(fā)癥?；颊咭蛴卸ビ媱?，遂于產后定期復查，均未見病情進展，擬再次行輔助生殖技術助孕。

2 文獻復習與個體化策略應用

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統高發(fā)的三大惡性腫瘤之一，多發(fā)生與于圍絕經期及絕經后的中老年女性。根據目前的臨床指南，早期低風險EC的基本治療方案為包括全子宮、雙側附件切除以及盆腔淋巴結清掃的分期手術。然而，近年來EC的患病人群呈現出明顯“年輕化”趨勢，其中≤45歲的患者可達7%～14.4%，且多數患者尚未生育[1]。因此，保留生育功能成為這部分患者的重要就診訴求之一。針對這部分人群，傳統手術意味著不可逆的女性生殖及內分泌功能的喪失，大多情況下均是不可接受的。事實上，早期低風險EC進展緩慢，總體預后較好，5年生存率可達90%以上[2,3]。目前，已有包括美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)、歐洲婦科腫瘤協會(European Society of Gynecological Oncology,ESGO)、日本婦科腫瘤學會(Japan Society of Gynecologic Oncology,JSGO)以及中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會(Gynecology Oncology Committee,Chinese Medical Association,CMA)在內的11個醫(yī)學組織推薦這部分患者在條件允許情況下進行保守治療，并發(fā)布了EC保留生育功能的診療指南或專家共識，對早期低風險EC的診療、評估及監(jiān)測做出了一定的規(guī)范，其中一致認可以高效孕激素持續(xù)治療為該病的基本治療方案[4]。然而由于循證醫(yī)學證據的不足，各指南中針對部分問題的處理細節(jié)仍存在差異，導致臨床醫(yī)師對某些具體實施方案仍存在爭議。

人是生物、精神與文化等各個層面的綜合體，而專門與人打交道的臨床工作更是紛繁復雜、瞬息萬變。從來沒有哪一步指南或共識可以解決臨床工作中遇到的所有問題。正是因為臨床工作所具有的這種不確定性和隨機性，更需要臨床醫(yī)生根據患者的實際需求出發(fā)，開展更加個體化、精準化的診療工作。

2.1 病情評估及治療指征的把握

年輕EC患者腫瘤具有分期較早、分化較好、轉移率較低的特點，且多為雌激素依賴型腫瘤，屬于“低風險”人群，多數預后較好[5]。然而，這并不能成為我們放松警惕的理由，嚴格的指征把控對治療決策的選擇尤為重要。對此，各指南一致要求EC保留生育功能治療的指征至少需同時具備以下4個條件：①病理學證實為G1級子宮內膜樣腺癌；②影像學證實病灶局限在子宮內膜(首選MRI檢查)；③年強且強烈保留生育功能；④充分知情同意：了解保留生育治療并非其標準治療方式，治療期間病情存在進展及復發(fā)的風險，無生育要求后或治療失敗的情況下需及時手術治療[4]?？紤]到保守治療的風險性以及該療法保留生育的目的性，基于個體化因素的更加嚴謹且全面的病情評估必不可少，如患者的依從性(包括夫妻雙方意愿及心理耐受性的評估，經濟條件、時間精力、居住地、家庭及社會關系等直接影響隨訪條件的因素)、病情評估(病史、影像學、內膜病理學、腫瘤生化指標、宮頸篩查、有條件建議基因篩查)、以及生育能力評估等等。本文報道的兩個案例均同時為不孕癥患者，雖患者保守治療意愿強烈，但對于生育能力的評估直接決定了保留生育的治療結局，故基礎性激素、抗苗勒管激素、卵基礎竇卵泡數、以及配偶精子質量分析等均需考慮周全，且需如實告知患者關于生育預后的各種可能性，如不孕。研究發(fā)現腫瘤發(fā)生局部或遠處的轉移可導致五年生存率分別下降17%和68%[2]，因此保守治療的病灶范圍應盡量小且局限在內膜。病例1中MRI提示病灶局限于內膜但結合帶欠完整，考慮患者年輕、生育力評估可，結合宮腔鏡及病理結果僅有小灶癌變，仍可在告知風險、密切監(jiān)測的情況下選擇保守治療；而病例2中宮腔鏡下見癌變范圍較大，但病理仍為局灶癌變且雌孕激素受體含量高，也可個性化的選擇保守治療并密切隨訪。

2.2 個體化及精準化診療策略的應用

持續(xù)的高效孕激素治療是EC保留生育功能治療的核心。除此之外，根據患者的不同情況選擇個體化的治療才能滿足不同患者的需求并保障其安全性。以上兩例患者均選擇高效孕激素MA口服，達到完全臨床緩解后放置曼月樂環(huán)穩(wěn)定病情，并同時行促排取卵，移植前周期取環(huán)，盡可能的避免因促排過程中性激素的應用導致的EC復發(fā)。2019 年CRHA專家共識中建議，只有當高效孕激素規(guī)范治療無效時可嘗試采用曼月樂或GnRHa治療[6]，而同年NCCN指南中將曼月樂環(huán)列為首選治療方案之一[7]，此處存在臨床爭議。根據筆者經驗，曼月樂對內膜的逆轉作用并不及高效孕激素，且宮內節(jié)育器影響影像學分辨率，若單用曼月樂治療EC安全性依據不足?？紤]到EC保守治療的最終目的為促進生育，且EC患者常合并超重、肥胖、糖耐量異常、多囊卵巢綜合征等不孕高危因素，故對于風險較高或生育能力較差的患者來說，輔助生殖技術可以幫助患者實現快速生育的目的。本文中報道的兩個患者均為排卵障礙的女性不孕癥患者，故均選擇IVF促進生育。然而，IVF的促排周期會使用較高劑量的雌激素類藥物，容易誘發(fā)EC復發(fā)，故短時間放置曼月樂環(huán)可最大程度的保證促排過程中的內膜病變。研究證實，正常育齡期女性在長期使用曼月樂后移除，其生育能力可迅速恢復，1 年內妊娠率達89%，與未避孕者相當[8]。此外，病例2中給予了6個周期的GnRHa聯用，抑制卵巢功能的同時保護了生育能力；以上兩個患者均根據其復查情況適當延長了隨訪周期，提高患者依從性及承受力，可見治療策略的選擇是因人而異的，是隨著患者的病情變化不斷調整的。

綜上所述，EC保留生育功能治療的重點在于完整評估、規(guī)范治療、密切監(jiān)測、快速生育、終身隨訪、必要時手術。此外，更加重要的是深刻的認識到我們醫(yī)治的對象是人而非病，故個體化、精準化的因人施治應貫穿在以上的各個方面，才能使患者最大獲益。