★ 黃曉峰 張娟*

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230038）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）是一種罕見的隱性遺傳病，其起病方式多樣，大多數(shù)患者以神經(jīng)癥狀和肝臟癥狀起病，少數(shù)患者以精神行為癥狀起病。目前已經(jīng)證實(shí)的發(fā)病機(jī)制為ATP7B 基因突變，該基因主要編輯ATP 蛋白酶，從而參與體內(nèi)銅代謝。肝硬化是HLD 的常見臨床表現(xiàn)，目前對(duì)于該病肝硬化的治療主要以治療原發(fā)病為主。我院是HLD 研究基地，嘗試使用肝豆靈片聯(lián)合谷胱甘肽治療HLD 肝硬化，取得了一定療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月—2019 年6 月在我院住院的肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒏斡不颊?0例，按照隨機(jī)區(qū)組原則分為觀察組與對(duì)照組各30 例。觀察組中男性16 例，女性14 例；平均年齡（21.36±4.45）歲；平均病程（3.86±2.38）年；對(duì)照組中男性14 例，女性16 例；平均年齡（20.96±4.36）歲；平均病程（3.90±2.12）年。該兩組患者在性別、年齡以及病程比較上，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合賈建平主編的《神經(jīng)病學(xué)》中肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合鐘南山等主編的第八版《內(nèi)科學(xué)》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）自愿參加該研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）由慢性乙肝等其他明確疾病導(dǎo)致的肝硬化患者；（2）對(duì)肝豆靈片以及谷胱甘肽注射液過(guò)敏者。

1.4 治療方法 對(duì)照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥物有限公司，藥品批號(hào)：H20031265），5%NS250mL+谷胱甘肽注射液1.8g 靜滴qd 治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用肝豆靈片（安徽省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，藥品批號(hào)為：皖藥制字Z20050071），3 次/日，5 粒/次，餐后半小時(shí)服用。每組患者均治療4個(gè)療程，每個(gè)療程8天。

1.5 觀察指標(biāo) （1）肝臟功能指標(biāo)：ALT、AST、TBIL、DBIL；（2）肝纖維化指標(biāo)：Ⅲ型前膠原（PⅢNP）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（CⅣ）；（3）凝血指標(biāo)：APTT、PT、TT、INR；（4）治療前后Child-Pugh 評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)收集結(jié)果均采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行分析。定量數(shù)據(jù)以表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能治療前后評(píng)價(jià) 治療后，兩組患者肝功能指標(biāo)均較治療前好轉(zhuǎn)（P＜0.05）；觀察組治療后肝功能指標(biāo)較對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯（P＜0.05）。結(jié)果表明還原型谷胱甘肽單用和聯(lián)合肝豆靈片均對(duì)HLD 肝硬化患者的肝功能的生化指標(biāo)有所改善，聯(lián)合治療效果更佳。見表1。

表1 兩組肝功能治療前后評(píng)價(jià)

2.2 兩組肝纖維化治療前后評(píng)價(jià) 治療后兩組患者肝纖維化指標(biāo)均較治療前好轉(zhuǎn)（P＜0.05）；治療后觀察組肝纖維化指標(biāo)較對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯（P＜0.05）。表明還原型谷胱甘肽單用和聯(lián)合肝豆靈片均對(duì)HLD 肝硬化患者的肝纖維化指標(biāo)有所改善，聯(lián)合治療效果更佳。見表2。

表2 兩組患者肝纖維化治療前后評(píng)價(jià) ng/mL

2.3 兩組凝血功能治療前后評(píng)價(jià) 治療后，兩組患者凝血功能指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)（P＜0.05）；觀察組治療后凝血功能指標(biāo)較對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯（P＜0.05）。表明無(wú)論是還原型谷胱甘肽還是肝豆靈片聯(lián)合還原型谷胱甘肽對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不δ苷系K均有療效，聯(lián)合治療效果更佳。見表3。

表3 兩組患者凝血功能治療前后評(píng)價(jià)

2.4 兩組治療前后Child-Pugh 評(píng)分 兩組患者治療后Child-Pugh 評(píng)分均較前好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療后觀察組Child-Pugh 評(píng)分較對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯（P＜0.05）。表明還原型谷胱甘肽單用和聯(lián)合肝豆靈片均對(duì)HLD 肝硬化患者的Child-Pugh 評(píng)分有所改善，聯(lián)合治療效果更佳。見表4。

表4 兩組患者治療前后Child-Pugh評(píng)分 分

3 討論

肝豆?fàn)詈俗冃宰鳛樯窠?jīng)內(nèi)科罕見疾病，由于起病方式隱匿，臨床癥狀多樣，加上部分臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，仍容易造成對(duì)本病的誤診。因?yàn)楸静〉陌Y狀以精神、神經(jīng)、肝臟癥狀及角膜癥狀為主，故容易誤診為抑郁癥、自身免疫性肝炎等。由于HLD早期就有肝臟受累，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道最小的肝臟受累患者為3 歲［1］，隨著基因診斷的完善及普及，相關(guān)更多的患者將更早發(fā)現(xiàn)該病，這將利于早期干預(yù)治療，使患者疾病得到有效控制。

雖然本病伴發(fā)肝硬化患者較多，根據(jù)既往文獻(xiàn)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)HLD 病肝硬化的大型流行病學(xué)研究，本人認(rèn)為主要是該病罕見，發(fā)病無(wú)明顯的地域性，加上國(guó)內(nèi)對(duì)該病的治療較為分散，不利于臨床資料統(tǒng)計(jì)。我院腦病科作為全國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃匝芯炕?，有著大量的患者。根究臨床統(tǒng)計(jì)，首診的肝型患者中大約有20%伴有肝硬化，以黃疸、低蛋白血癥、水腫、凝血功能障礙者起病者多見，隨著疾病的進(jìn)展，后期大部分患者均有肝硬化的出現(xiàn)。目前對(duì)于該病肝硬化的診斷以肝臟彩超和上腹部MRI 為主要輔助檢查，臨床準(zhǔn)確率較高［2］。由于HLD 肝硬化失代償期，可出現(xiàn)門脈高壓、脾功能亢進(jìn)、上消化道出血等嚴(yán)重威脅患者生命安全的并發(fā)癥，故對(duì)于肝硬化的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療對(duì)于改善患者預(yù)后具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

還原型谷胱甘肽是臨床上常用的解毒類保肝藥物，由甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸組成的三肽，在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定方面有著重要作用，其參與機(jī)體三羧酸循環(huán)，有效地激活相關(guān)輔酶，從而保護(hù)肝臟細(xì)胞膜。本品最重要的一個(gè)特點(diǎn)是具有較強(qiáng)的解毒作用，可與自由基、電子基等有害物結(jié)合，使有害物質(zhì)得到清除，以此來(lái)保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞。該藥在臨床上廣泛應(yīng)用于病毒性肝炎、肝硬化等肝細(xì)胞受損患者［3］。對(duì)于HLD 患者也極為合適，因?yàn)镠LD 患者主要是由于體內(nèi)銅離子代謝障礙，引起銅離子廣泛沉積于肝臟，從而引起肝細(xì)胞變性、壞死，最終導(dǎo)致肝硬化?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)知銅離子過(guò)量將作為一種毒物，稱為“銅毒”，而還原型谷胱甘肽作為一種經(jīng)典的解毒類保肝藥，對(duì)于“銅毒”引起的肝硬化尤為適合。

肝硬化在中醫(yī)上歸于“積癥”范疇，以結(jié)塊固定不移，痛有定處為主要特征，病位在血分，是為臟病。該病癥的基本病機(jī)為痰濁阻滯，瘀血內(nèi)結(jié)，故治療上以化痰祛瘀為主。針對(duì)痰瘀互結(jié)的中醫(yī)病機(jī)創(chuàng)制的肝豆靈片在臨床上廣為應(yīng)用，主要由丹參、大黃、姜黃、黃連、郁金、莪術(shù)、雞血藤、金錢草等藥物組成。丹參為君藥，臣藥為姜黃、郁金以及莪術(shù)，佐藥為大黃、黃連，使藥為金錢草。肝豆靈片的主要功效為通腑利尿、化痰祛瘀散結(jié)。故肝豆靈片對(duì)于HLD 導(dǎo)致的肝硬化證候?qū)?yīng)，治療效果顯著，肝豆靈片在既往的研究中，無(wú)論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，還是在臨床觀察方面，對(duì)于HLD 引起的肝硬化療效較好，主要可以抑制肝細(xì)胞凋亡，防治肝纖維化，減小門脈內(nèi)徑［4-5］。

本研究結(jié)果回示肝豆靈片聯(lián)合還原型谷胱甘肽對(duì)于HLD 肝硬化患者的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肝纖四項(xiàng)、凝血功能改善明顯，最終患者Child-Pugh 評(píng)分下降，肝硬化癥狀明顯好轉(zhuǎn)，故在臨床上值得推廣應(yīng)用。但是該研究未能涉及肝臟分子結(jié)構(gòu)，不能充分闡述保護(hù)肝細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)理，后期仍需要進(jìn)一步深入研究。