陳黎明 王小泉

(1 皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽省蕪湖市 241000，電子郵箱：1477025134@qq.com；2 安徽省蕪湖市第四人民醫(yī)院老年精神科，蕪湖市 241000)

【提要】 抑郁癥是一種常見的精神科疾病，研究表明抑郁發(fā)作時常伴有認(rèn)知功能的改變，包括記憶力、注意力、言語流暢性、執(zhí)行功能等方面，尤其是在抑郁復(fù)發(fā)時，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率更高。隨著抑郁發(fā)作的頻率和持續(xù)時間的不斷增加，即使是抑郁癥狀有所改善，認(rèn)知功能的改善也不明顯，并且存在持續(xù)性缺陷。復(fù)發(fā)性抑郁癥患者認(rèn)知功能的改變對抑郁癥的治療和預(yù)后有著重要的影響。近年來，越來越多的學(xué)者致力于研究與復(fù)發(fā)性抑郁癥認(rèn)知功能變化相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)因素，本文就近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

復(fù)發(fā)性抑郁癥(recurrent depressive disorder，rDD)對個體的影響主要集中在情緒、認(rèn)知、行為和軀體這四個方面。抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)與神經(jīng)退行性疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)有很大的重疊，包括神經(jīng)發(fā)生減少，細(xì)胞凋亡增加，活性氧、色氨酸分解代謝，自身免疫和免疫炎癥過程等。這些生物學(xué)改變在抑郁發(fā)作過程中的變化推動了抑郁癥與神經(jīng)退行性疾病的聯(lián)系。而rDD患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)是多種多樣的，其中部分取決于臨床特征和治療的差異性。因此，抑郁癥患者認(rèn)知功能的改變對抑郁癥的治療和在廣泛的神經(jīng)退行性疾病中重新認(rèn)識抑郁癥的作用有重要的影響。本文就近年來關(guān)于rDD患者認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 rDD認(rèn)知功能障礙的生理學(xué)相關(guān)研究

1.1 晝夜節(jié)律 抑郁癥常伴有多種晝夜節(jié)律失調(diào)，例如睡眠-覺醒過程異常和褪黑激素晝夜節(jié)律失調(diào)，晝夜節(jié)律失調(diào)在抑郁癥的復(fù)發(fā)過程中起重要作用，并且有可能進(jìn)一步增加抑郁發(fā)作的風(fēng)險。

睡眠改變是抑郁癥最常見的晝夜節(jié)律失調(diào)，大約80%的抑郁癥患者會出現(xiàn)睡眠障礙[1]，臨床主要表現(xiàn)為睡眠持續(xù)時間縮短。此外，抑郁患者睡眠階段的模式也有所改變，表現(xiàn)為在睡眠60 min后進(jìn)入快速動眼睡眠的第一階段，比一般人群早15～20 min[2]。Watson等[3]的研究表明，相較于睡眠正常的人群而言，在過度和缺乏睡眠者中遺傳對于抑郁癥易感性的影響更為明顯，這進(jìn)一步表明睡眠改變在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的重要性。

褪黑激素是由腦松果體分泌的吲哚雜環(huán)類化合物，化學(xué)名是N-乙?；?5甲氧基色胺，主要參與睡眠調(diào)節(jié)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種生理活動[4]。褪黑激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，分泌高峰在夜間，而白天分泌減少。1983年，Wetterberg[5]提出褪黑激素在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展和治療過程中發(fā)揮重要作用。抑郁癥患者褪黑激素水平較低，這被稱為“低褪黑激素綜合征”，而由晝夜節(jié)律失調(diào)所引起的晨起后褪黑激素升高也可能與抑郁癥有關(guān)，故過高或過低的褪黑激素水平都可能與抑郁癥有關(guān)[6]。

睡眠障礙可能是抑郁癥發(fā)作或復(fù)發(fā)的一種早期癥狀，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。既往研究顯示，諸如阿爾茨海默氏病或帕金森病這一類神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病往往與睡眠障礙有關(guān)[7]。褪黑激素對認(rèn)知功能的改善有顯著影響[8]，Gaecki等[9]的研究結(jié)果顯示，褪黑激素與光療聯(lián)合治療可以改善癡呆患者的認(rèn)知功能、情緒、睡眠和行為。這可能是由于褪黑激素參與了記憶和學(xué)習(xí)過程中突觸連接的結(jié)構(gòu)塑造，以及個體正常衰老過程中的神經(jīng)發(fā)育[10]。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸活動 在病理生理學(xué)上，抑郁癥類似于慢性應(yīng)激。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸在機(jī)體對心理和生理的應(yīng)激反應(yīng)中起著基礎(chǔ)性作用。50%～75%的抑郁患者HPA軸調(diào)節(jié)明顯異常，具體表現(xiàn)為：血漿、尿液和腦脊液中糖皮質(zhì)激素水平增高；激素分泌更頻繁、周期更長；糖皮質(zhì)激素分泌增加；垂體和腎上腺的體積增大[11]。抑郁癥患者早晨唾液皮質(zhì)醇升高與執(zhí)行功能和記憶功能的減弱有關(guān)[12]。研究顯示，反復(fù)發(fā)作和持續(xù)時間較長的抑郁癥患者HPA軸失調(diào)更為明顯[13]，可能是由于應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制受到損害，從而進(jìn)一步導(dǎo)致負(fù)面反饋的損害。

此外，慢性應(yīng)激會增加單胺氧化酶的表達(dá)，從而促進(jìn)包括5-羥色胺在內(nèi)的一系列單胺的降解[14]，這也許解釋了應(yīng)激是如何導(dǎo)致抑郁癥患者5-羥色胺水平下降的原因。N-乙酰-5-羥色胺(N-acetylserotonin，NAS)和褪黑激素都能增加神經(jīng)發(fā)生，這提示抑郁癥患者的神經(jīng)發(fā)生缺陷可能是由于缺乏5-羥色胺導(dǎo)致NAS和褪黑激素的合成減少引起[15]。因此，慢性應(yīng)激對5-羥色胺-NAS-褪黑激素通路的調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致抑郁癥的多種變化，包括神經(jīng)發(fā)生減少、抗氧化物減少、活性氧增加、線粒體功能下降和免疫應(yīng)答改變。

2 rDD認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)相關(guān)研究

抑郁癥患者最明顯的腦結(jié)構(gòu)變化包括額葉、前額眶皮質(zhì)、額胼回、海馬和杏仁核的體積減小[16]。此外，腦皮質(zhì)和白質(zhì)中的高信號病灶是抑郁癥患者常見的影像學(xué)表現(xiàn)[17]，影像學(xué)顯示嚴(yán)重抑郁癥患者的邊緣系統(tǒng)和額葉皮層白質(zhì)完整性下降。Konarski等[16]的研究表明，抑郁癥患者的全腦容量與健康人沒有差異，但是抑郁癥患者存在程度不一的額葉區(qū)域性缺陷，特別是在前扣帶回和眶額皮質(zhì)。還有研究表明抑郁癥患者紋狀體、杏仁核和海馬等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)可能存在不同程度的損害[16]。Harvey等[18]采用功能磁共振成像掃描對抑郁癥患者和健康受試者進(jìn)行n-back任務(wù)測試，結(jié)果表明兩者在認(rèn)知控制和反應(yīng)時間方面沒有差異，但與健康受試者相比，抑郁癥患者表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的前側(cè)額葉皮層和前扣帶回激活。這表明，抑郁癥患者需要在同一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行更強(qiáng)烈的激活，才能夠保證在工作記憶任務(wù)期間保持與正常人群相似的功能水平。Okada等[19]在關(guān)于抑郁癥患者言語流暢性的研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦區(qū)激活主要集中在左前額葉皮層，并且在前扣帶回皮層中沒有顯示出明顯的激活。這提示抑郁癥患者言語流暢性任務(wù)期間的表現(xiàn)受損可能與這些腦區(qū)的異常神經(jīng)反應(yīng)有關(guān)。也有研究表明抑郁癥患者前額葉皮層負(fù)面刺激的反應(yīng)取決于近期的負(fù)面生活事件，這提示應(yīng)激可能是導(dǎo)致這些異常的原因[20]。Heinzel等[21]采用功能磁共振成像對抑郁癥患者與正常對照人群進(jìn)行情感任務(wù)和內(nèi)外空間成套轉(zhuǎn)換實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者比正常對照人群顯示出更多的錯誤，正常對照人群的錯誤次數(shù)與右前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)和右眶前額葉皮質(zhì)的功能磁共振成像信號變化呈正相關(guān)，而抑郁癥患者的錯誤次數(shù)與右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和左前額葉背內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的功能磁共振成像信號變化呈正相關(guān)。研究提示，抑郁癥患者執(zhí)行功能受損可能會影響其情緒處理及工作策略的選擇[22]?？纛~葉在衡量決定情緒反映的信息以及如何做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)方面尤為重要。研究表明，抑郁癥患者眶額葉的兩個半球激活增加[20]。日常生活應(yīng)激源與腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)活動增加有關(guān)，腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)與許多應(yīng)激反應(yīng)過程有關(guān)，包括對情緒的認(rèn)知控制，其活動增加可能意味著調(diào)節(jié)和/或表達(dá)情緒的能力存在缺陷[23]。

3 rDD認(rèn)知功能障礙神經(jīng)炎癥的相關(guān)研究

3.1 免疫反應(yīng) 研究表明大腦是一個相對“免疫隔離”的器官，中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為有自己的免疫系統(tǒng)，并相對獨(dú)立于外周免疫系統(tǒng)。然而，外周免疫系統(tǒng)和中央免疫型細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間仍保持著相對持續(xù)的密切聯(lián)系[24]。實(shí)驗表明全身炎癥反應(yīng)可能驅(qū)動或加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致一定的認(rèn)知缺陷[25]。

炎性細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周免疫細(xì)胞分泌，在認(rèn)知功能的惡化中發(fā)揮著重要的作用[26]。抑郁癥常伴隨軀體疾病的發(fā)生，包括慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、循環(huán)系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性疲勞綜合征、代謝綜合征以及糖尿病等。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與這些疾病的發(fā)生發(fā)展過程。在這些疾病中，即使是中度全身炎癥反應(yīng)也可能會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的增加。全身出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，腫瘤壞死因子可能會抑制松果體產(chǎn)生褪黑激素，進(jìn)而導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)[27]。

3.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是活性氧活性相對增加的狀態(tài)。氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病和rDD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[28]?；钚匝跏且环N強(qiáng)大的神經(jīng)遞進(jìn)性改變的驅(qū)動因素，其可引起神經(jīng)發(fā)生的減少，并且可能是抑郁癥進(jìn)展為神經(jīng)退行性病變的一個重要影響因素。有學(xué)者[29]認(rèn)為中樞免疫炎癥的增強(qiáng)與活性氧/抗氧化劑比值增加有關(guān)，此外，這兩個過程可以抑制齒狀回神經(jīng)發(fā)生，使海馬體積減小，從而導(dǎo)致記憶認(rèn)知障礙?；钚匝?抗氧化劑比值的提高在許多疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，包括阿爾茨海默病、帕金森病等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[30]。研究表明，抑郁癥患者的運(yùn)動記憶、陳述性記憶和言語流暢性下降與丙二醛水平增加、一氧化二氮和巰基蛋白組以及總抗氧化狀態(tài)水平下降相關(guān)[31-34]。這些研究提示氧化應(yīng)激對抑郁癥患者的認(rèn)知改變具有重要影響。

4 rDD認(rèn)知功能障礙與臨床特征的相關(guān)研究

4.1 抑郁癥臨床癥狀的強(qiáng)化與認(rèn)知功能 rDD患者的認(rèn)知缺陷部分取決于情緒癥狀的強(qiáng)度，情緒癥狀緩解通常與認(rèn)知功能的改善有關(guān)[35]。楊艷慧[36]認(rèn)為抑郁癥臨床癥狀與認(rèn)知功能存在一定聯(lián)系。一項針對4392名65歲以上抑郁癥患者的研究表明，患者每增加一個臨床癥狀其5年內(nèi)認(rèn)知功能惡化的風(fēng)險將增加5%[37]。同樣，抑郁癥患者的抑郁水平增加會導(dǎo)致癡呆風(fēng)險增加[38]。這提示抑郁癥和認(rèn)知缺陷通過一部分重疊的潛在生物過程相互調(diào)節(jié)。

4.2 疾病持續(xù)時間、分期和認(rèn)知功能 在言語性測試中，胼胝體回的活動減少可用于區(qū)分老年rDD患者與老年首發(fā)抑郁癥患者[9]。在一項關(guān)于抑郁癥患者認(rèn)知變化的研究中，疾病持續(xù)時間與短期/長期聽覺記憶、短期視覺記憶和視覺運(yùn)動協(xié)調(diào)的有效性呈負(fù)相關(guān)，抑郁發(fā)作的次數(shù)對患者的認(rèn)知功能影響最大，不僅與短期/長期聽覺記憶、短期視覺記憶的有效性降低有關(guān)，而且與語言和視覺空間操作記憶的有效性、視覺運(yùn)動協(xié)調(diào)能力下降有關(guān)[39]。造成這一聯(lián)系的原因有很多，包括抑郁的不完全緩解，治療方法的變化以及抑郁癥的生物基礎(chǔ)所致的腦內(nèi)永久性變化[40]。腦內(nèi)永久性變化是抑郁癥臨床分期的依據(jù)，也是神經(jīng)發(fā)育的生物學(xué)基礎(chǔ)。隨著時間的推移，抑郁癥的性質(zhì)發(fā)生了變化，這是活性氧和免疫炎癥共同作用的結(jié)果。通過誘導(dǎo)自身免疫，細(xì)胞損傷可以進(jìn)一步促進(jìn)抑郁癥分期變化、神經(jīng)發(fā)展和認(rèn)知功能的改變。

4.3 臨床癥狀緩解與認(rèn)知功能 抑郁癥狀的緩解可顯著改善認(rèn)知功能。有學(xué)者對rDD患者進(jìn)行為期8周的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療，結(jié)果顯示rDD患者的許多認(rèn)知功能，例如在空間可視化、操作性聽覺和言語記憶以及心理運(yùn)動能力方面得到有效改善[41]。有學(xué)者則強(qiáng)調(diào)了抑郁癥緩解期間仍存在持續(xù)性的認(rèn)知衰退，包括言語記憶能力、言語流暢性、情景記憶能力、注意力和空間可視化功能降低[42]。研究顯示，在言語流暢性測試中和術(shù)后記憶功能障礙期間，rDD患者胼胝體回的激活減少，這種情況隨著抑郁癥的持續(xù)發(fā)作而進(jìn)一步惡化[43]。抑郁癥的某些認(rèn)知缺陷可以被看作是抑郁癥的伴隨狀態(tài)，但是在情景記憶能力和額葉功能方面的認(rèn)知功能缺陷卻是持續(xù)性的。

5 結(jié) 論

抑郁癥與認(rèn)知功能的改變密切相關(guān)，也與一系列神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)。在某些個體中，老年抑郁癥是癡呆的早期表現(xiàn)。近年來抑郁癥的概念強(qiáng)調(diào)了其生物學(xué)基礎(chǔ)，包括細(xì)胞因子、活性氧、自身免疫、神經(jīng)發(fā)生以及免疫炎癥過程等，這些生物學(xué)的改變構(gòu)成了神經(jīng)遞進(jìn)過程的基礎(chǔ)，與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的生物學(xué)因素密切相關(guān)，研究抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)可為其靶向治療提供潛在途徑[44]。