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        復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療進展

        2020-03-03 15:37:01彭小娟劉鵬崔杰
        甘肅醫(yī)藥 2020年9期

        彭小娟 劉鵬 崔杰

        甘肅省腫瘤醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050

        彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)按細(xì)胞起源分為活化B細(xì)胞樣、生發(fā)中心B細(xì)胞樣及第三型DLBCL三類。其在臨床表現(xiàn)、預(yù)后等多個方面異質(zhì)性較大,是成人淋巴瘤的一種常見類型,占非霍奇金淋巴瘤的31%~34%[1],R-CHOP是DLBCL的一線治療方案,該方案治療后約有1/3患者復(fù)發(fā)、預(yù)后差[2,3]。其中只有 23%~29%對二線治療有應(yīng)答,中位總生存期(OS)僅為4個月,中位無進展生存期(PFS)僅為3個月[4,5]。如何有效控制疾病進展,延長患者生存期,改善預(yù)后已成為目前重要的研究方向。本文就復(fù)發(fā)/難治DLBCL的治療進展進行綜述。

        1 復(fù)發(fā)/難治DLBCL及二線治療方案

        復(fù)發(fā)淋巴瘤指初次化療完全緩解之后復(fù)發(fā)的淋巴瘤。難治淋巴瘤為:標(biāo)準(zhǔn)化療4周期后腫瘤縮小小于50%或病情進展,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療完全緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā),完全緩解后2次及以上或造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)[6]。

        現(xiàn)階段復(fù)發(fā)/難治DLBCL的挽救化療無標(biāo)準(zhǔn)方案,推薦有:利妥昔單抗+DHAP/ICE/GDP/GemOx/ESHAP/MINE、R-DA-EPOCH、R2 等。研究表明[7],R-DHAP(利妥昔單抗+順鉑+阿糖胞苷+地塞米松)和R-ICE(利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)方案治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL療效無明顯差異。另有研究表明[8],R-GemOx(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL,其完全緩解率為34.0%,總有效率為43.0%。因此R-GemOx方案可作為rrDLBCL挽救化療的一種選擇。

        2 造血干細(xì)胞移植

        依據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤診療指南(2019.V1),通過二線化療治療后,如果患者能達CR或PR,可進行自體造血干細(xì)胞移植。對于大劑量化療聯(lián)合ASCT的DLBCL患者,沒有標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方案。BEAM(卡莫司汀,依托泊苷,阿糖胞苷,馬法蘭)作為自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)前預(yù)處理方案,其毒副反應(yīng)小,有較高的無進展生存期與總生存期[9-10]。auto-HSCT治療淋巴瘤移植相關(guān)死亡率低,但部分患者在接受移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā),3年總生存期為30%[11]。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療淋巴瘤與auto-HSCT相比,移植相關(guān)死亡率較高,且患者總生存期無明顯差異。因此,對于rrDLBCL患者,行allo-HSCT前,必須權(quán)衡利弊,嚴(yán)格篩選。

        3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法

        2017年美國FDA批準(zhǔn)兩款靶向CD19抗原的CAR-T 療法(Kymriah、Yescarta),用于治療 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和DLBCL。Yescarta是FDA批準(zhǔn)的第一款針對非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法,用于治療對其他療法無應(yīng)答或接受過至少2種方案后復(fù)發(fā)的特定類型的成人DLBCL。對于DLBCL,表達嵌合抗原受體的T細(xì)胞能夠特異性識別DLBCL表面的抗原,并發(fā)揮細(xì)胞免疫作用,清除淋巴瘤細(xì)胞,達到抗腫瘤目的[12]。有研究納入了22例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者,低劑量FC方案預(yù)處理后給予抗CD19的CAR-T細(xì)胞治療,在rrDLBCL患者中ORR為68%,CR為47%,全部受試者12個月的PFS為63%[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14],通過觀察C-反應(yīng)蛋白濃度監(jiān)測細(xì)胞因子風(fēng)暴,采用細(xì)胞因子阻斷劑使其得到緩解??傊?,隨著CAR-T治療方案的不斷優(yōu)化,使更多復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者獲益。

        4 新藥物的應(yīng)用

        4.1 免疫調(diào)節(jié)藥物 來那度胺不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,抑制血管新生,還能通過介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[15]。在一項Ⅲ期的隨機對照研究中,研究組和對照組各51例,研究組給予單藥來那度胺(25mg/天,d1~21,28 天一療程),對照組給予其他方案(利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑或依托泊苷)。對照組如疾病進展可進入研究組。結(jié)果顯示研究組的ORR為27.5%,PFS為13.6周,對照組的ORR為11.8%,PFS為7.9周。由此可見來那度胺組療效更顯著,無進展生存期更長[16]。

        4.2 BTK抑制劑 伊布替尼是一種高效、高選擇性的小分子的BTK抑制劑,可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并靶向作用于BCR及趨化因子調(diào)控的細(xì)胞黏附和遷移[17]。一項伊布替尼治療54例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的試驗表明,其在ABC型患者的客觀緩解率為21%,而在GCB型患者的客觀緩解率為18%,由此可見,伊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL有效,且對ABC型療效較好[18]。

        4.3 去甲基化藥物 地西他濱是一種核苷酸類似物,可通過抑制體內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移酶,引起DNA低甲基化及細(xì)胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。一研究應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合ESHAP或DHAP方案治療10例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者,結(jié)果總有效率為62.5%,其中2例患者達完全緩解。因此,地西他濱聯(lián)合化療藥物對復(fù)發(fā)/難治DLBCL具有一定的治療作用[19]。

        4.4 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米是26S蛋白酶體的可逆性抑制劑,是一種二肽基硼酸鹽類似物。其通過抑制IκB-α降解而抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[20]。有研究對27例復(fù)發(fā)/難治DLBCL(其中GCB型15例,ABC型12例)予以硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案(依托泊苷、長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、潑尼松)治療,結(jié)果為GCB型的ORR為13%,其中1例達到CR;ABC型ORR為83%;其中5例達到CR[21]。可見,硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL,其ABC比GCB型更獲益,這可能與ABC型細(xì)胞內(nèi)的NF-κB持續(xù)活化有關(guān)。

        4.5 程序性死亡受體1 PD-1是一種重要的免疫抑制分子,是存在于T細(xì)胞的抑制性受體,其配體PDL-1及PDL-2表達于抗原呈遞細(xì)胞,受體與配體結(jié)合后限制了T細(xì)胞的活化與增殖[22]。PD-1和PDL-1的單克隆抗體能阻斷PD-1/PDL-1的信號通路,通過抑制PD-1與PDL-1的相互作用而誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖。有研究對66例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者接受造血干細(xì)胞移植后使用PD-1抗體Pidilizumab治療,結(jié)果為客觀緩解率51%,造血干細(xì)胞移植后仍有殘留病灶患者的CR率為34%。這表明PD-1抑制劑對于復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤具有一定治療作用[23]。

        5 小結(jié)

        盡管DLBCL治療方法多樣,總體療效較好,但復(fù)發(fā)/難治病例高達40%,這既是目前治療的難點,也是影響生存期,增加病死率的主要原因。通過對復(fù)發(fā)/難治DLBCL發(fā)病機理和耐藥分子機制的深入研究,化療新藥的不斷探索,為此類患者提供更有效的治療方案。

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