彭小娟 劉鵬 崔杰

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）按細(xì)胞起源分為活化B細(xì)胞樣、生發(fā)中心B細(xì)胞樣及第三型DLBCL三類。其在臨床表現(xiàn)、預(yù)后等多個方面異質(zhì)性較大，是成人淋巴瘤的一種常見類型，占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%［1］，R-CHOP是DLBCL的一線治療方案，該方案治療后約有1/3患者復(fù)發(fā)、預(yù)后差［2，3］。其中只有 23%～29%對二線治療有應(yīng)答，中位總生存期（OS）僅為4個月，中位無進展生存期（PFS）僅為3個月［4，5］。如何有效控制疾病進展，延長患者生存期，改善預(yù)后已成為目前重要的研究方向。本文就復(fù)發(fā)/難治DLBCL的治療進展進行綜述。

1 復(fù)發(fā)/難治DLBCL及二線治療方案

復(fù)發(fā)淋巴瘤指初次化療完全緩解之后復(fù)發(fā)的淋巴瘤。難治淋巴瘤為：標(biāo)準(zhǔn)化療4周期后腫瘤縮小小于50%或病情進展，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療完全緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，完全緩解后2次及以上或造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)［6］。

現(xiàn)階段復(fù)發(fā)/難治DLBCL的挽救化療無標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦有：利妥昔單抗+DHAP/ICE/GDP/GemOx/ESHAP/MINE、R-DA-EPOCH、R2 等。研究表明［7］，R-DHAP（利妥昔單抗+順鉑+阿糖胞苷+地塞米松）和R-ICE（利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）方案治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL療效無明顯差異。另有研究表明［8］，R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL，其完全緩解率為34.0%，總有效率為43.0%。因此R-GemOx方案可作為rrDLBCL挽救化療的一種選擇。

2 造血干細(xì)胞移植

依據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤診療指南（2019.V1），通過二線化療治療后，如果患者能達CR或PR，可進行自體造血干細(xì)胞移植。對于大劑量化療聯(lián)合ASCT的DLBCL患者，沒有標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方案。BEAM（卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，馬法蘭）作為自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）前預(yù)處理方案，其毒副反應(yīng)小，有較高的無進展生存期與總生存期［9-10］。auto-HSCT治療淋巴瘤移植相關(guān)死亡率低，但部分患者在接受移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3年總生存期為30%［11］。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）治療淋巴瘤與auto-HSCT相比，移植相關(guān)死亡率較高，且患者總生存期無明顯差異。因此，對于rrDLBCL患者，行allo-HSCT前，必須權(quán)衡利弊，嚴(yán)格篩選。

3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法

2017年美國FDA批準(zhǔn)兩款靶向CD19抗原的CAR-T 療法（Kymriah、Yescarta），用于治療 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和DLBCL。Yescarta是FDA批準(zhǔn)的第一款針對非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，用于治療對其他療法無應(yīng)答或接受過至少2種方案后復(fù)發(fā)的特定類型的成人DLBCL。對于DLBCL，表達嵌合抗原受體的T細(xì)胞能夠特異性識別DLBCL表面的抗原，并發(fā)揮細(xì)胞免疫作用，清除淋巴瘤細(xì)胞，達到抗腫瘤目的［12］。有研究納入了22例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，低劑量FC方案預(yù)處理后給予抗CD19的CAR-T細(xì)胞治療，在rrDLBCL患者中ORR為68%，CR為47%，全部受試者12個月的PFS為63%［13］。研究發(fā)現(xiàn)［14］，通過觀察C-反應(yīng)蛋白濃度監(jiān)測細(xì)胞因子風(fēng)暴，采用細(xì)胞因子阻斷劑使其得到緩解?？傊?，隨著CAR-T治療方案的不斷優(yōu)化，使更多復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者獲益。

4 新藥物的應(yīng)用

4.1 免疫調(diào)節(jié)藥物 來那度胺不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制血管新生，還能通過介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［15］。在一項Ⅲ期的隨機對照研究中，研究組和對照組各51例，研究組給予單藥來那度胺（25mg/天，d1～21，28 天一療程），對照組給予其他方案（利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑或依托泊苷）。對照組如疾病進展可進入研究組。結(jié)果顯示研究組的ORR為27.5%，PFS為13.6周，對照組的ORR為11.8%，PFS為7.9周。由此可見來那度胺組療效更顯著，無進展生存期更長［16］。

4.2 BTK抑制劑 伊布替尼是一種高效、高選擇性的小分子的BTK抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并靶向作用于BCR及趨化因子調(diào)控的細(xì)胞黏附和遷移［17］。一項伊布替尼治療54例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的試驗表明，其在ABC型患者的客觀緩解率為21%，而在GCB型患者的客觀緩解率為18%，由此可見，伊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL有效，且對ABC型療效較好［18］。

4.3 去甲基化藥物 地西他濱是一種核苷酸類似物，可通過抑制體內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化及細(xì)胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。一研究應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合ESHAP或DHAP方案治療10例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者，結(jié)果總有效率為62.5%，其中2例患者達完全緩解。因此，地西他濱聯(lián)合化療藥物對復(fù)發(fā)/難治DLBCL具有一定的治療作用［19］。

4.4 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米是26S蛋白酶體的可逆性抑制劑，是一種二肽基硼酸鹽類似物。其通過抑制IκB-α降解而抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［20］。有研究對27例復(fù)發(fā)/難治DLBCL（其中GCB型15例，ABC型12例）予以硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案（依托泊苷、長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、潑尼松）治療，結(jié)果為GCB型的ORR為13%，其中1例達到CR；ABC型ORR為83%；其中5例達到CR［21］。可見，硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH方案治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL，其ABC比GCB型更獲益，這可能與ABC型細(xì)胞內(nèi)的NF-κB持續(xù)活化有關(guān)。

4.5 程序性死亡受體1 PD-1是一種重要的免疫抑制分子，是存在于T細(xì)胞的抑制性受體，其配體PDL-1及PDL-2表達于抗原呈遞細(xì)胞，受體與配體結(jié)合后限制了T細(xì)胞的活化與增殖［22］。PD-1和PDL-1的單克隆抗體能阻斷PD-1/PDL-1的信號通路，通過抑制PD-1與PDL-1的相互作用而誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖。有研究對66例復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者接受造血干細(xì)胞移植后使用PD-1抗體Pidilizumab治療，結(jié)果為客觀緩解率51%，造血干細(xì)胞移植后仍有殘留病灶患者的CR率為34%。這表明PD-1抑制劑對于復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤具有一定治療作用［23］。

5 小結(jié)

盡管DLBCL治療方法多樣，總體療效較好，但復(fù)發(fā)/難治病例高達40%，這既是目前治療的難點，也是影響生存期，增加病死率的主要原因。通過對復(fù)發(fā)/難治DLBCL發(fā)病機理和耐藥分子機制的深入研究，化療新藥的不斷探索，為此類患者提供更有效的治療方案。