楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與遺傳易感和代謝功能障礙相關(guān)的慢性脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1-3]。近20年來NAFLD的發(fā)病率增長迅速，現(xiàn)已累及全球25%的人口，成為慢性肝病的第一大病因，NAFLD相關(guān)肝臟并發(fā)癥和死亡病例越來越多，嚴重危害人類健康。當前NAFLD的患病率地區(qū)差異不再明顯，亞洲國家NAFLD患病率甚至高于西歐和北美，并且NAFLD的起病漸趨低齡化[1]。然而，至今國內(nèi)外尚缺乏治療NAFLD的特效藥物，生活方式干預(yù)雖能兼顧防治NAFLD和代謝心血管危險因素但是難以實施。

在NAFLD的漫長演變過程中，慢性炎癥損傷引起肝臟修復(fù)反應(yīng)，導(dǎo)致肝纖維化肝硬化和HCC。因此，防止NAFLD進展為肝硬化及HCC是NAFLD患者管理的重要環(huán)節(jié)，而NAFLD的異質(zhì)性無疑增加了臨床識別這些進展期肝病患者的難度。當前有必要根據(jù)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病機制和危險因素來分層管理患者，并加強HCC高危人群HCC的預(yù)防和監(jiān)測。鑒于NAFLD是代謝綜合征(MetS)累及肝臟的病理表現(xiàn)，其與肥胖癥、血脂異常、2型糖尿病(T2DM)和高血壓病關(guān)系密切[4]。最近，Kanwal等[5]回顧性分析美國退伍軍人健康管理局NAFLD隊列人群發(fā)生肝硬化和 HCC的危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM、肥胖、血脂異常和高血壓等都可獨立促進肝病進展，這些代謝心血管危險因素協(xié)同損肝。

體質(zhì)量增加和肥胖僅次于吸煙是當前癌癥風(fēng)險增加的重要原因。除HCC外，肥胖及其相關(guān)NAFLD還與結(jié)直腸腫瘤、乳腺癌、膽管細胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，肥胖的致癌作用及其機制值得深入研究。肥胖和血脂異常是NAFLD的重要危險因素[5]。肥胖和血脂紊亂都能引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和活性氧(ROS)生成增加，誘發(fā)線粒體、過氧化物酶和微粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細胞凋亡和壞死、炎性細胞浸潤、促炎細胞因子表達增加、肝臟細胞增殖，肝星狀細胞活化及肝纖維化。促炎細胞因子又能增強ROS的釋放和細胞損傷。肥胖會導(dǎo)致瘦素表達失調(diào)。瘦素是一種與飽腹感釋放有關(guān)的激素，有助于分解代謝狀態(tài)的產(chǎn)生。瘦素調(diào)節(jié)的改變可導(dǎo)致胰島素抵抗及其相關(guān)肝細胞脂肪變，并促進脂肪細胞合成釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。TNF-α是一種與肝纖維化和HCC有關(guān)的促炎性細胞因子，可誘導(dǎo)c-Jun 氨基末端激酶(JNK)激活，導(dǎo)致正常的胰島素受體信號受損，也可與核因子κB (NF-κB) 相互作用促進凋亡、炎癥、增殖和血管生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。肥胖相關(guān)的胰島素樣生長因子的增加，可通過調(diào)節(jié)細胞生長和遷移直接促進肝細胞癌變。最近有研究發(fā)現(xiàn)，減重和體育鍛煉可以降低肥胖患者肝硬化和HCC的發(fā)病風(fēng)險[6]。

高血壓看似不能直接影響肝纖維化進展與HCC的發(fā)生，但血壓與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險具有持續(xù)和一致的關(guān)系，而心血管疾病是NAFLD患者最常見的死亡原因[4-5]。越來越多的證據(jù)還表明，NAFLD的嚴重程度與亞臨床心肌重塑和功能障礙、慢性腎病、視網(wǎng)膜血管改變、充血性心力衰竭以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。

鑒于T2DM不僅單獨顯著促進HCC的發(fā)生，而且顯著增強其他代謝因素的不良影響，T2DM是NAFLD相關(guān)HCC的特殊影響因素[5]。最近的一項匯集全球流行病學(xué)調(diào)查的meta分析顯示，T2DM患者NAFLD患病率為 57.8%[4]。多項研究報道T2DM與HCC的相關(guān)性最強，高胰島素血癥和增多的IGF-1分別與相應(yīng)的受體結(jié)合后刺激細胞增殖并抑制細胞凋亡，從而促進HCC的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病還可通過激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)并產(chǎn)生促炎性細胞因子，誘發(fā)肝細胞基因組不穩(wěn)定和肝細胞凋亡受抑制，從而參與肝細胞的癌變。此外，NAFLD合并T2DM患者并存的腸道細菌易位和肝臟鐵沉積增加也可促進肝硬化和HCC的發(fā)生。及時有效控制NAFLD患者的血糖水平以及長期應(yīng)用二甲雙胍或他汀類藥物可以降低T2DM相關(guān)HCC發(fā)病風(fēng)險，確切作用和潛在機制至今尚不明確。

Kanwal等[7]評估了肥胖、血脂異常，特別是T2DM與非肝硬化患者HCC發(fā)生的相關(guān)性。在這項研究中，NAFLD相關(guān)肝硬化患者發(fā)生HCC的概率顯著高于無肝硬化的病例，大約20%的HCC 發(fā)生在無肝硬化的NAFLD病例，這對當前僅對肝硬化病例篩查HCC的策略提出挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有大多數(shù)研究將糖尿病和肥胖相關(guān)HCC的發(fā)病歸因于炎癥模型，無肝硬化背景的HCC的發(fā)病機制可能與肝硬化發(fā)生HCC不同，需要加強這方面的基礎(chǔ)研究。無獨有偶，最近一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化HCC和T2DM之間存在負相關(guān)，提示表觀遺傳和環(huán)境因素參與T2DM、NAFLD患者HCC的發(fā)病。最近Grohmann等[8]通過體內(nèi)外實驗證實，肥胖通過不同的發(fā)病機制分別誘導(dǎo)NASH肝硬化和HCC的發(fā)生。

Kanwal等[5]為了尋找確定NAFLD的隊列密切隨訪以早期發(fā)現(xiàn)肝硬化和HCC，提出將重點放在具有多種代謝特征的受試者上。這是一種合理的研究方法，但會面臨亞組內(nèi)人數(shù)太多且無法集中研究等困境。在這項研究中，40%的T2DM患者合并NAFLD，而NAFLD患者往往同時存在T2DM與肥胖、高血壓、血脂異常等多種代謝紊亂，約20%的研究對象存在四種代謝紊亂，這些代謝紊亂對NAFLD患者肝硬化和HCC的發(fā)病肯定存在錯綜復(fù)雜的相互影響。此外，該研究對象男性占95%，白種人占69%，平均體質(zhì)指數(shù)為31 kg/m2。為此，研究結(jié)果需要進一步在不同性別、種族、國家以及有無肥胖群體中驗證代謝因素在NAFLD相關(guān)HCC發(fā)病中的作用。

在肥胖、T2DM和NAFLD的漫長病程中，激素軸和細胞因子通路失調(diào)，引起代謝性炎癥和免疫損傷的惡性循環(huán)，從而可能誘發(fā)導(dǎo)致HCC發(fā)生的慢性活動性炎癥狀態(tài)。遺傳和表觀遺傳因素與宿主的代謝因素和環(huán)境因素錯綜復(fù)雜的相互作用和級聯(lián)反應(yīng)，共同促進NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生和發(fā)展。通過節(jié)制飲食、增加運動以及及時應(yīng)用阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等藥物有效減肥和調(diào)整糖脂代謝紊亂，有可能阻止NAFLD患者肝病進展和降低肝病殘疾和死亡風(fēng)險。代謝綜合征相關(guān)的脂肪性肝病的疾病譜包括肝硬化和HCC，而肝硬化并非肥胖和代謝綜合征患者HCC發(fā)生的必備條件，在代謝綜合征的諸多組分中誰是HCC發(fā)病的真正元兇仍需研究證實，當前仍需加強NAFLD患者HCC發(fā)病機制的研究以尋找分子靶標用于癌癥篩查和干預(yù)。