汪艷

肝損傷過程中，纖維組織中的各種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的表達(dá)和變化可能傳遞了重要的病理生理學(xué)信息，這些內(nèi)容對于研發(fā)新生物標(biāo)志物及抗纖維化干預(yù)有參考價(jià)值[1]。

多種膠原蛋白亞型存在于肝組織ECM。 至今至少有28種膠原蛋白已被發(fā)現(xiàn)。這些膠原蛋白由46種具有不同遺傳編碼序列的膠原蛋白鏈組成，在結(jié)構(gòu)、功能作用以及與其他ECM成分的作用關(guān)系和組織分布特點(diǎn)等方面都互不相同[2]。膠原蛋白在ECM并不是惰性的“支撐桿”。大多數(shù)膠原蛋白都僅含有一小部分剛性區(qū)域，其結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)為間斷的三股螺旋，包含了大量非膠原區(qū)域，因此有明顯的柔韌性，并且具有多種活性功能，如可以與細(xì)胞發(fā)生作用。

ECM可以分成基底膜基質(zhì)(BM)和間隙基質(zhì)(IM)兩大類。BM主要由含量比例不等的IV型膠原和層連蛋白組成，是上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的主要ECM。Ⅳ型膠原呈現(xiàn)為疏松通透的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，營養(yǎng)和代謝物在血液和肝細(xì)胞之間可以雙向流動(dòng)。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、膽上皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞，以及匯管區(qū)成纖維細(xì)胞都可以產(chǎn)生IV型膠原。IM有支撐作用，由不同類型成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型纖維膠原構(gòu)成。IM還含有其他類型的重要膠原，如微絲樣的Ⅵ型膠原，Ⅵ型膠原表達(dá)如果有變，可能意味著出現(xiàn)了危險(xiǎn)信號；另外，還有多重與纖維化相關(guān)的三股螺旋中斷的膠原結(jié)合在這些密實(shí)的纖維膠原上。纖維膠原與網(wǎng)狀膠原非常不同，它們形成密實(shí)延展的防御網(wǎng)格，對于維持組織結(jié)構(gòu)和完整性有重要作用。

ECM尤其是膠原蛋白會(huì)向所接觸的細(xì)胞傳遞有關(guān)定位、遷移、活化以及代謝等的正確標(biāo)識(shí)信號。這些信號經(jīng)由專門的ECM受體如整合素等分子傳遞，干預(yù)信號傳遞會(huì)影響細(xì)胞的大體行為。有一部分信號來自Ⅳ和Ⅷ型膠原蛋白的加工產(chǎn)物。IV型膠原蛋白有6種α鏈，它們的非膠原域(NC)分別是血管生成抑制因子arresten(α1)、血管能抑素canstatin(α2)、腫瘤內(nèi)皮抑素tumstatin(α3)、黑色素瘤抑制素tetrastatin(α4)，penstatin(α5)以及腫瘤血管抑制素hexastatin(α6)。VIII型膠原蛋白的信號NC是vastatin，這個(gè)信號對于內(nèi)皮細(xì)胞有顯著抗遷移作用，還可以直接激發(fā)由整合素介導(dǎo)的某些細(xì)胞反應(yīng)。Endostatin是XVIII型膠原蛋白的片段，分布在血竇BM，似乎有抗纖維化作用。此外，Endotrophin是來自VI型膠原α3鏈的活性分子，與腫瘤進(jìn)展、纖維化和代謝綜合征有相關(guān)性。由此可見，膠原蛋白的類型、分布和周轉(zhuǎn)對于肝臟纖維化的病理生理過程非常重要。

肝小葉存在與代謝功能相關(guān)的不同組織分區(qū)。肝組織損傷的起始區(qū)域不同，相繼出現(xiàn)的纖維化分布區(qū)域也就不同。慢性病毒性肝炎肝纖維化早期分布在匯管區(qū)周圍。酒精性和非酒精性脂肪性肝炎引起的纖維化通常始于中央靜脈區(qū)，早期形成“雞籠”樣的細(xì)胞周和竇周纖維化。代謝性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的早期輕微纖維化的特征是，在代謝壓力區(qū)域(肝小葉3區(qū))出現(xiàn)細(xì)胞周聚積的BM蛋白，以及肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生的III型或其他亞型纖維膠原。然而，具體到每種膠原在纖維化肝組織的分布位置還不完全清楚。

早期和晚期纖維化都會(huì)出現(xiàn)受不同細(xì)胞類型影響的BM組分重構(gòu)[3]。受損肝細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)物可以激活肝星狀細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，后者會(huì)產(chǎn)生膠原蛋白，引起B(yǎng)M重構(gòu)。BM中形成豐富的纖維支架圍繞著組織再生或者疤痕修復(fù)的發(fā)生區(qū)域。值得注意的是，在正常和纖維化肝組織BM中，含量低卻有重要功能活性的XVIII型膠原蛋白主要來自肝細(xì)胞。XVIII型膠原蛋白是抗血管生成多肽分子endostatin的來源?；罨哪懝芗?xì)胞會(huì)產(chǎn)生IV膠原蛋白及其他BM成分，因此，IV膠原蛋白周轉(zhuǎn)增加是NASH肝組織早期纖維化和可逆轉(zhuǎn)纖維化的征象。纖維化初期還會(huì)出現(xiàn)竇內(nèi)的正常網(wǎng)狀纖維成分周轉(zhuǎn)以及肝竇的毛細(xì)血管化。毛細(xì)血管化是各種原因慢性肝病都會(huì)發(fā)生的一個(gè)重要病理學(xué)事件，除了形成顯微鏡下可辨識(shí)的BM，還包括肝竇內(nèi)皮細(xì)胞原來的柵欄結(jié)構(gòu)消失變成了血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)。膠原累積增加將阻塞Disse間隙，致肝組織微循環(huán)紊亂，肝細(xì)胞和血液之間代謝物質(zhì)交換率降低。繼續(xù)進(jìn)展最終致肝功能失常伴發(fā)門脈高壓。在嚙齒動(dòng)物模型和患者中出現(xiàn)IV型膠原蛋白或?qū)舆B蛋白片段的血清水平升高，也許與肝組織毛細(xì)血管化和IV型膠原蛋白周轉(zhuǎn)產(chǎn)物生成增多有關(guān)。在早期肝纖維化，這種BM重構(gòu)對于肝細(xì)胞修復(fù)能力和健康基質(zhì)再生是必要的。然而到了嚴(yán)重肝纖維化階段，可能意味著肝組織結(jié)構(gòu)發(fā)生了嚴(yán)重錯(cuò)亂。

在膽管纖維化嚴(yán)重階段和肝實(shí)質(zhì)病變嚴(yán)重階段，匯管周成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞發(fā)生活化，開始生成IM，其中包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、XIX型纖維膠原。彈性蛋白在肝組織中的累積也會(huì)增加。IM會(huì)顯著累積并進(jìn)展為橋狀纖維化，這意味著疾病預(yù)后進(jìn)一步惡化。橋狀纖維會(huì)逐漸將肝小葉包裹，形成再生結(jié)節(jié)。再生結(jié)節(jié)由于供血不足會(huì)出現(xiàn)肝組織損傷。所以在NASH從F1進(jìn)展到F4的過程中，不僅纖維化的量和分布，膠原蛋白的類型和位置都會(huì)發(fā)生變化。在起始階段，BM成分(包括疏松網(wǎng)狀I(lǐng)V型膠原和纖細(xì)的網(wǎng)狀纖維網(wǎng)絡(luò))的生成變得活躍，通過生活方式或藥物治療有較大可能逆轉(zhuǎn)這一變化。到了晚期出現(xiàn)橋狀纖維化，緊實(shí)的I型和III型纖維膠原主要由匯管區(qū)成纖維細(xì)胞不斷產(chǎn)生。了解不同類型膠原各自的表達(dá)和位置以及作用特點(diǎn)，對于識(shí)別它們的可逆轉(zhuǎn)或進(jìn)展性質(zhì)非常重要，即使肝硬化已經(jīng)出現(xiàn)[4]。肝實(shí)質(zhì)分區(qū)可能含有不同的纖維化生成細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，生成不同ECM蛋白。這些蛋白有不同功能作用，對纖維化的可逆轉(zhuǎn)性也有不同影響。

總之，膠原遠(yuǎn)不是被動(dòng)的ECM“磚塊”，而是纖維化肝組織復(fù)雜組成中的關(guān)鍵元素。更多研究需要對肝纖維化中特殊ECM成分和特殊膠原蛋白類型進(jìn)行分析，尤其留意它們的時(shí)間關(guān)系、空間分布、細(xì)胞來源、活性作用、預(yù)后能力等內(nèi)容[5]。這些內(nèi)容也許可以為定制式、個(gè)體化的抗纖維化研發(fā)開辟新思路。