楊晨曉 宦紅娣

晚期肝硬化中腎功能損害十分常見，可以是急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病(CKD)或兩者同時(shí)存在。2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部(ICA)提出AKI新的分類標(biāo)準(zhǔn)，主要基于肌酐值的升高及發(fā)生時(shí)間來(lái)定義AKI，而不是肌酐絕對(duì)值1.5 mg/dL(132 μmol/L)，肝腎綜合征(HRS)是AKI的一種新表型，即HRS-AKI，肌酐峰值越高，死亡率越高[1-2]。因此，早期識(shí)別AKI至關(guān)重要，AKI的管理必須基于其嚴(yán)重程度進(jìn)行分期，識(shí)別及治療其加重因素十分重要，而最初48 h內(nèi)的表型并不十分重要[3]。住院的肝硬化患者AKI發(fā)生率為20%～40%，近年來(lái)肝硬化的研究多集中在AKI、CKD，AKI與CKD關(guān)系的研究則較為缺乏。

CKD是全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，普通人群患病率約8%～16%，在過(guò)去25年其發(fā)病率明顯上升，隨著代謝綜合征，如糖尿病、高血壓的增加，有可能繼續(xù)上升[4]。CKD在肝硬化患者中被忽視可能有以下原因：(1)普通人群的eGFR計(jì)算公式在肝硬化中準(zhǔn)確性差，往往過(guò)高估計(jì)了患者的GFR，特別是老年、有大量腹水或腎功能明顯異常的患者；(2)對(duì)于eGFR下降的患者，需要明確腎功能不全是否可逆？主要取決于是否有慢性腎臟病變及其數(shù)量，特別是腎小管間質(zhì)纖維化；(3)尿檢異常和(或)肌酐升高患者的慢性腎臟病變常被低估，經(jīng)腎活檢證實(shí)存在各種類型的腎臟損傷，如血管性、腎小球性、或腎小管間質(zhì)性，且常合并存在。肝硬化患者CKD的病因包括特異性(IgA腎病、病毒相關(guān)性腎病等)和非特異性(代謝綜合征，如高血壓、糖尿病或肥胖等)。晚期肝硬化和難治性腹水患者，嚴(yán)重、持續(xù)的腎血管收縮可造成腎臟缺氧，導(dǎo)致不可逆的腎間質(zhì)纖維化。目前尚沒有標(biāo)志物提示潛在的CKD或鑒別CKD的方式[5]。

Bassegoda等[6]通過(guò)一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，409例因并發(fā)癥入院的肝硬化患者中，168例(41%)發(fā)生AKI，其中入院即存在AKI的患者若存活期≥3個(gè)月，25%發(fā)展至CKD(定義為eGFR <60 mL·min-1·1.73-1)，而未發(fā)生AKI的患者僅1%(P<0.000 1)。多元回歸分析顯示，AKI的嚴(yán)重程度及醫(yī)源性原因是進(jìn)展至CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)展至CKD的患者重復(fù)住院率、細(xì)菌感染、難治性腹水比例高于未進(jìn)展至CKD的患者。同樣，進(jìn)展至CKD的患者再次發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增高，且整體存活率、無(wú)肝移植的存活率均顯著降低。

長(zhǎng)期以來(lái)，AKI和CKD被認(rèn)為是截然不同的兩個(gè)綜合征，但兩者有相同的誘因，如高齡、糖尿病、種族等；嚴(yán)重的AKI或反復(fù)發(fā)作的AKI進(jìn)展至CKD危險(xiǎn)性增加，而CKD是進(jìn)一步導(dǎo)致AKI的誘發(fā)因素。因此，近年來(lái)腎病及危重醫(yī)學(xué)界試圖將兩者聯(lián)系起來(lái)[7]。普通AKI人群，腎小管、血管、間質(zhì)病變?nèi)缧迯?fù)不良可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，進(jìn)展至CKD。修復(fù)不良的主要特征是腎小管細(xì)胞周期G2/M期停滯，釋放細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥導(dǎo)致周細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞上脫落，活化為肌成纖維細(xì)胞，I型膠原沉積，最終導(dǎo)致疤痕形成[8]。修復(fù)不良的因素包括高齡、既往AKI或CKD史。表觀遺傳改變?cè)谛迯?fù)不良啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用，包括DNA甲基化、組蛋白修飾。修復(fù)不良的高危因素包括平均年齡在60歲以上；大部分AKI繼發(fā)于膿毒血癥、大量腹腔穿刺放液所致的循環(huán)改變或低血容量；30%的AKI患者有糖尿病。和普通人群一樣，潛在的CKD增加了肝硬化患者再次發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，伴CKD的患者75%在隨訪中再次出現(xiàn)AKI，而無(wú)CKD的患者僅45%。

近年來(lái)，如何鑒別HRS-AKI和急性腎小管壞死(ATN)一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，認(rèn)為兩者的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后、治療、肝移植后腎功能是否可逆等截然不同。因大部分患者無(wú)法行腎活檢明確診斷，ATN主要是基于臨床診斷，缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)被認(rèn)為是最有前景的一種標(biāo)志物，但其閾值由人為界定，HRS-AKI和ATN常存在重疊現(xiàn)象。腎臟低灌注是HRS-AKI的主要發(fā)病機(jī)制，因此有理由認(rèn)為大部分HRS-AKI患者重疊存在ATN。HRS和ATN可能是一個(gè)疾病的兩個(gè)階段，而不是獨(dú)立的兩種疾病。因此未來(lái)的研究應(yīng)著重于預(yù)測(cè)可逆性的生物標(biāo)志物，而不是鑒別不同的AKI表型。

普通人群的CKD并沒有特效治療，其管理主要是篩選高危人群、延緩腎功能進(jìn)展及治療代謝相關(guān)并發(fā)癥。控制血壓在130/80 mmHg以下，降低蛋白尿是延緩CKD進(jìn)展的基礎(chǔ)?？蛇x擇ACEIs和ARBs[9]，但晚期CKD患者應(yīng)用這兩種藥物存在爭(zhēng)議。選擇性β受體阻滯劑不是一線藥物，除非患者有缺血性心臟病或心力衰竭，其腎臟保護(hù)作用尚不明確。上述藥物在防止AKI轉(zhuǎn)變?yōu)镃KD上是否有效尚不清楚。有研究表明，一旦AKI發(fā)生后，ACEIs或ARBs可降低死亡率[10]。但在晚期肝硬化中禁用ACEI或ARB，因其血流動(dòng)力學(xué)改變和系統(tǒng)性血管擴(kuò)張，誘導(dǎo)動(dòng)脈性低血壓，GFR降低，AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此， EASL指南建議肝硬化相關(guān)性AKI應(yīng)及時(shí)停用ACEIs或ARBs。同樣，非選擇性β受體阻滯劑也應(yīng)立即停用，因其降低心輸出量，減少腎灌注；至于其是否降低CKD患者的GFR，特別是心功能不全的患者目前尚無(wú)研究。

肝硬化不僅是AKI的危險(xiǎn)因素，和高齡、糖尿病、高血壓一樣，肝硬化也是發(fā)生CKD的誘因。綜上所述，AKI不僅是肝硬化患者的致命原因，因其增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予高度重視，要早期識(shí)別、早期干預(yù)AKI，同時(shí)采取措施防治AKI后修復(fù)不良及進(jìn)展至CKD。