朱亞莉 李社莉

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，陜西省延安市 716000，電子郵箱：804423122@qq.com)

【提要】 隨著糖尿病患病率的升高，糖尿病及其并發(fā)癥帶來的危害越來越受人們的關(guān)注。自噬是真核細(xì)胞在各種因素的作用下，將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)進(jìn)行降解并代謝的過程。自噬是多種生物過程的重要途徑，參與多種病理生理過程。近年來有研究表明，自噬與糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就自噬與糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

自噬是一種高度保守的真核細(xì)胞進(jìn)化過程，該過程中細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器、蛋白質(zhì)及大分子物質(zhì)被自噬小泡包裹后，由溶酶體降解并再次進(jìn)入血液循環(huán)，自噬對(duì)維持細(xì)胞的功能有重要作用，與人類多種疾病的病理機(jī)制密切相關(guān)[1]。研究表明，自噬與胰島B細(xì)胞功能受損及胰島素抵抗有關(guān)，可促進(jìn)肥胖癥向2型糖尿病發(fā)展[2]。本文對(duì)自噬與胰島B細(xì)胞，糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 自 噬

在哺乳動(dòng)物中，自噬有三種類型，即微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)，三種類型自噬都是將細(xì)胞物質(zhì)輸送至溶酶體進(jìn)行降解和回收[3]。在微自噬過程中，溶酶體膜通過內(nèi)陷或突起將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物進(jìn)行降解和吸收[4]。巨自噬過程中細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物通過自噬囊泡的形式與溶酶體融合來降解物質(zhì)，而不是從已經(jīng)存在的細(xì)胞器中產(chǎn)生胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)再通過形成自噬囊泡的方式與溶酶體融合來實(shí)現(xiàn)內(nèi)含物的降解[5]。微自噬及巨自噬可以非特異性地吞噬大量的細(xì)胞質(zhì)，而CMA具有高度特異性，所有CMA的作用底物都有溶酶體保留信號(hào)肽(KFERQ)序列，通過溶酶體途徑進(jìn)行選擇性降解胞質(zhì)中具有KFERQ序列的蛋白質(zhì)[6]。

2 自噬與胰島B細(xì)胞的關(guān)系

胰島B細(xì)胞是分泌及儲(chǔ)存胰島素的主要細(xì)胞，其數(shù)目減少和(或)功能缺陷是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。有研究者發(fā)現(xiàn)自噬在維持胰島B細(xì)胞的數(shù)量及功能中發(fā)揮重要作用[7]，自噬失調(diào)與胰島B細(xì)胞功能障礙有關(guān)，并且可能參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[8]。Wu等[9]的研究結(jié)果顯示自噬在膽固醇誘導(dǎo)的小鼠或大鼠胰島B細(xì)胞凋亡中發(fā)揮保護(hù)作用。Sun等[10]的研究結(jié)果表明，胰島B細(xì)胞自噬的程度可能受游離脂肪酸、胰島素和胰高血糖素水平的調(diào)節(jié)。Lambelet等[11]的研究證明，炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1和干擾素γ抑制雷帕霉素靶蛋白，同時(shí)刺激絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶軸誘導(dǎo)自噬，然而，這些細(xì)胞因子也可降低溶酶體活性，從而阻斷自噬，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)胰島B細(xì)胞凋亡。Fernández等[12]的研究證明，自噬過程可以減輕饑餓誘導(dǎo)的體重下降，同時(shí)可增加脂質(zhì)毒性和胰高血糖素過度升高所致的胰島B細(xì)胞凋亡。

3 自噬與糖尿病并發(fā)癥

3.1 自噬與糖尿病腎病

3.1.1 自噬與腎臟：糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動(dòng)物的腎近端小管表現(xiàn)出高水平的自噬，當(dāng)這種自噬受到抑制時(shí)，例如將小鼠腎近端小管自噬基因相關(guān)蛋白(autophagy-related gene，ATG)5基因敲除后，小鼠可發(fā)生腎間質(zhì)纖維化和腎衰竭[13-14]，提示自噬與腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)。Fang等[15]發(fā)現(xiàn)，無論是在體內(nèi)還是體外，足細(xì)胞均表現(xiàn)出較高水平的自噬，并且抑制自噬能夠誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡。Lenoir 等[16]發(fā)現(xiàn)自噬是腎小球?yàn)V過屏障的重要保護(hù)機(jī)制，高糖促進(jìn)足細(xì)胞的自噬流，特異性去除足細(xì)胞中的ATG5基因，可加速糖尿病大鼠腎小球硬化癥的發(fā)生，他們還發(fā)現(xiàn)，另一側(cè)腎小球?yàn)V過屏障的自噬基因改變后，ATG5基因的內(nèi)皮特異性缺失，也可加速毛細(xì)血管擴(kuò)張和糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Chen等[17]使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)治療糖尿病患者或大鼠，可增加FragELTMDNA片段化陽性細(xì)胞數(shù)、提高β-半乳糖苷酶活化水平和自噬生物標(biāo)志物表達(dá)水平，削弱自噬水平可加速高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和凋亡，且ACEI或ARB的療效被減弱，他們認(rèn)為自噬可以通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老和凋亡起到抑制作用。

3.1.2 自噬相關(guān)信號(hào)通路與糖尿病腎病的關(guān)系：Huang等[18]的研究表明，激活的KCa3.1離子通道通過磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬，從而緩解db/db小鼠糖尿病腎病。Lim等[19]的研究表明，西那卡塞可以增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，激活腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎足細(xì)胞中鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β-人LKB1基因-AMP依賴的蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬，減輕db/db小鼠糖尿病腎病的癥狀。Ma等[20]采用白藜蘆醇干預(yù)低氧誘導(dǎo)的2型糖尿病腎病大鼠并觀察其對(duì)自噬的影響，結(jié)果顯示敲除沉默調(diào)節(jié)蛋白1抗原基因后，大鼠腎小管上皮細(xì)胞NRK-52E細(xì)胞中的ATG7、ATG5和自噬相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白的自噬水平升高，提示沉默調(diào)節(jié)蛋白1抗原基因?qū)Π邹继J醇增強(qiáng)2型糖尿病腎病患者缺氧誘導(dǎo)的自噬至關(guān)重要。

3.2 自噬與糖尿病心肌病

3.2.1 自噬與心肌的關(guān)系：心肌細(xì)胞富含線粒體，而自噬可在功能障礙的線粒體對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生傷害之前將其清除，因此，自噬-溶酶體降解途徑對(duì)心臟穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[21]。目前，通過誘導(dǎo)自噬保護(hù)、修復(fù)心肌，從而治療缺血性心肌病患者已成為研究的熱點(diǎn)。研究表明，胃饑餓素可通過誘導(dǎo)自噬和磷酸腺苷激活的蛋白激酶途徑保護(hù)梗死心肌[22]。而完整的自噬-溶酶體系統(tǒng)對(duì)維持間歇性禁食期間的心肌穩(wěn)態(tài)和保護(hù)缺血性心臟具有重要作用[23]。Higashi等[24]的研究表明，微小RNA-145可通過加速心肌細(xì)胞的自噬作用修復(fù)梗死心肌。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及其分化的心肌細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)缺氧心肌細(xì)胞中的自噬/凋亡來改善心肌損傷后心臟功能，修復(fù)受損的心肌[25]。自噬水平的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的積累，引起細(xì)胞凋亡和心臟功能障礙，導(dǎo)致如心肌肥厚、心肌病和缺血性心臟病等疾病，然而，過度誘導(dǎo)自噬可能破壞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器并釋放細(xì)胞凋亡相關(guān)因子，引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡從而損害心臟功能[26]。因此，自噬與心肌代謝只有處于一定的動(dòng)態(tài)平衡才有利于維持心功能的穩(wěn)態(tài)，但兩者之間的相關(guān)性有待于進(jìn)一步探索。

3.2.2 自噬與糖尿病心肌病的關(guān)系：糖尿病心肌病是糖尿病常見且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明。受損細(xì)胞器如線粒體和脂質(zhì)過氧化可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激過程中的細(xì)胞自噬，從而參與糖尿病心肌病的發(fā)生[27]。 Kobayashi等[28]的研究表明，高糖抑制自噬，是有益的適應(yīng)性反應(yīng)，可保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕葡萄糖毒性，這為干預(yù)糖尿病心肌病提供了方向。Lin等[29]發(fā)現(xiàn)螺旋B表面肽通過腺苷酸活化蛋白激酶依賴性途徑介導(dǎo)的自噬可以減輕糖尿病心肌病癥狀。 Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)非諾貝特通過上調(diào)FGF21/SIRT1信號(hào)通路增強(qiáng)心臟細(xì)胞自噬，從而預(yù)防1型糖尿病小鼠心臟的纖維化和炎癥。以上研究均提示自噬與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但相關(guān)的研究結(jié)果需要更深入的探索。

綜上所述，自噬是溶酶體降解途徑，其在真核細(xì)胞存活、分化、發(fā)育和維持體內(nèi)平衡中不可或缺，細(xì)胞自噬對(duì)維持胰島B細(xì)胞的功能及數(shù)量有重要作用。自噬參與糖尿病腎病及糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展，誘發(fā)自噬或抑制自噬或可治療糖尿病腎病及糖尿病心肌病，但其中具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。