楊開穎 彭素華 邱 桐 代詩懿 張學(xué)鵬 陳思源 吉 毅

嬰幼兒肝血管瘤（infantile hepatic hemangioma，IHH）是嬰幼兒時(shí)期肝臟最常見的良性腫瘤，是嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）累及肝臟導(dǎo)致的一種良性病變［1-3］。 臨床上IHH 可分為3 類：局灶性、多發(fā)性和彌散性［4］。 其中局灶性IHH 并非真性IH，而是先天性快速消退型血管瘤。 局灶性IHH在出生前就已形成，出生后不會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)，而是進(jìn)入快速消退階段［4，5］；其IH 特異性標(biāo)志物葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白1 （glucose transporter-1，GLUT-1） 染 色 陰性［6］。 多發(fā)性和彌散性IHH 是真性IH，GLUT-1 表達(dá)均為陽性，通常在出生時(shí)不會(huì)被發(fā)現(xiàn)，出生后與皮膚IH 有著相似的生長(zhǎng)特征［4，5］。 目前，普萘洛爾已經(jīng)成為治療皮膚IH 的一線用藥［7］。 然而，應(yīng)用普萘洛爾治療IHH 卻鮮有報(bào)道。 本研究回顧性分析2013—2018 年在四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科接受口服普萘洛爾治療的15 例IHH 患兒臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、臨床資料

本研究回顧性收集2013—2018 年在四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科診斷為多發(fā)性IHH 和彌散性IHH 的患兒作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)： ①多發(fā)性IHH； ②彌散性IHH。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①局灶性IHH；②其他脈管源性腫瘤或?qū)嶓w腫瘤，如卡波西樣血管內(nèi)皮瘤、肝母細(xì)胞瘤等。 IHH 的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，超聲下可見病灶內(nèi)強(qiáng)回聲，并伴有不規(guī)則低回聲信號(hào)；MRI 檢查具有特異性，T1 像多可見低信號(hào)或等信號(hào)，T2 像呈高信號(hào)，邊界清晰［2，8］。 本研究最終納入15 例IHH 患兒。 收集患兒的診斷年齡、性別、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查（B 超、CT 或MRI）、治療方法和療效等臨床資料。 15 例中男童4 例，女童11 例，年齡1 個(gè)月6 天至2 歲2 個(gè)月，中位年齡4．2 個(gè)月。 多發(fā)性IHH 13 例，其中包含2 例“結(jié)合性”IHH；彌散性IHH 2 例。 1 例因黃疸就診發(fā)現(xiàn)；4 例因B 超檢查偶然發(fā)現(xiàn)；4 例因腹脹或肝臟腫大就診發(fā)現(xiàn)；6 例因皮膚多發(fā)血管瘤篩查發(fā)現(xiàn)。

二、IHH 分類及定義

依據(jù)2007 年波士頓兒童醫(yī)院Christison-Lagay等［4］的分類標(biāo)準(zhǔn)，多發(fā)性IHH 定義為肝臟中存在多個(gè)病灶，但各病灶之間并未融合，存在正常的肝組織以分隔病灶；彌散性IHH 定義為大量的正常肝組織被無數(shù)個(gè)中心增強(qiáng)的病灶所替代，病灶之間發(fā)生融合。 本研究中所有病例初篩時(shí)行腹部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟有異常時(shí)再進(jìn)一步行CT 和（或）MRI 檢查以明確其為多發(fā)性IHH 還是彌散性IHH。 依據(jù)現(xiàn)有分類標(biāo)準(zhǔn)可知，多發(fā)性IHH 與彌散性IHH 的本質(zhì)區(qū)別在于正常肝臟組織被瘤體所替代的程度。 本研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性IHH 中有2 例影像學(xué)特征表現(xiàn)兼具多發(fā)性IHH 與彌散性IHH 的共同特點(diǎn)，即：病灶數(shù)量太多以致無法計(jì)算，同時(shí)部分病灶又出現(xiàn)了融合。 故而在多發(fā)性IHH 病例中，對(duì)于兼具多發(fā)性與彌散性IHH 特征的病例，本研究稱之為“結(jié)合性”IHH（圖1）。

圖1 “結(jié)合性”肝血管瘤MRI 圖 注 磁共振T2 像水平位顯示肝內(nèi)無數(shù)個(gè)高信號(hào)血管瘤，部分瘤體發(fā)生融合，部分瘤體間存在正常肝組織Fig．1 Representative magnetic resonance imaging （MRI） of‘combined’ infantile hepatic hemangioma． Innumerable lesions with high signal intensity were found in liver on T2 and some lesions had coalesced while others had parenchyma between them

三、治療方法

所有患兒接受口服普萘洛爾片治療。 在治療開始前，所有患兒常規(guī)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、血壓、心率和血糖的監(jiān)測(cè)。 治療開始后，第1 周的劑量為1 mg·kg-1·d-1，分3 次服用，每次間隔6 ～8 h，在進(jìn)食同時(shí)或進(jìn)餐后15 min 內(nèi)服用，嚴(yán)禁空腹服用，以減少低血糖發(fā)生的可能。 如在治療第1 周內(nèi)未出現(xiàn)如嚴(yán)重腹瀉、咳喘、低血壓、低血糖等并發(fā)癥，則從第2 周開始，劑量調(diào)整為2 mg·kg-1·d-1，藥物用法不變，以后按照患兒體重調(diào)整每日所需藥物總劑量。

四、療效評(píng)估與隨訪

療效主要從以下三方面進(jìn)行評(píng)估： ①每次門診復(fù)查隨訪時(shí)，用相機(jī)拍照采集患兒皮膚IH 信息，并記錄皮膚瘤體面積大小（以最大直徑×最大寬徑為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算皮膚IH 面積），用來對(duì)比治療前后皮膚IH面積的消退情況［9］； ②IHH 瘤體變化主要通過對(duì)比治療起始時(shí)、治療第6 個(gè)月和第12 個(gè)月時(shí)MRI 的結(jié)果，其后再依據(jù)患兒病情確定復(fù)查時(shí)間。 每次復(fù)查后，均記錄當(dāng)次MRI 檢查時(shí)最大瘤體體積大小，并以治療前后最大瘤體體積的變化來評(píng)估瘤體消退情況； ③患兒的臨床癥狀和（或）疾病導(dǎo)致的并發(fā)癥有無改善。

皮膚IH 的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］：Ⅳ級(jí)：瘤體面積縮小＞75%；Ⅲ級(jí)：50% ＜瘤體面積縮小≤75%；Ⅱ級(jí)：25% ＜瘤體面積縮小≤50%；Ⅰ級(jí)：瘤體面積縮小≤25%。 IHH 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)，瘤體體積增大≥5%；Ⅱ級(jí)，瘤體體積縮小＜5%或瘤體體積增大＜5%；Ⅲ級(jí)，5%≤瘤體體積縮?。?5%；Ⅳ級(jí)，25%≤瘤體體積縮小＜50%；Ⅴ級(jí)，50%≤瘤體體積縮?。?5%；Ⅵ級(jí)，75%≤瘤體體積縮?。?00%或瘤體完全消退（100%）。

治療開始后的第1 周、第1 個(gè)月、第3 個(gè)月和第6 個(gè)月分別到門診復(fù)查，其中第1 個(gè)月和第3 個(gè)月需復(fù)查腹部彩超，第6 個(gè)月需復(fù)查MRI；治療6 個(gè)月，每隔6 個(gè)月門診復(fù)查1 次，同時(shí)還需復(fù)查MRI；治療結(jié)束后，每隔1 年門診隨訪1 次。 平均隨訪時(shí)間23．9 個(gè)月，隨訪時(shí)間2 ～46 個(gè)月，無一例失訪。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23．0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與分析，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較治療前后瘤體體積大小。 以P＜0．05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

肝臟腫大是IHH 最常見的臨床表現(xiàn)，占60%（9／15）； 其 次 是 腹 脹， 占20% （3／15）。 12 例（80．0%）合并皮膚血管瘤；11 例（73．3%）皮膚多發(fā)血管瘤＞5 個(gè)；5 例伴發(fā)甲狀腺功能減退者，其促甲狀腺激素水平為14．02 ～73．79 mU／L（正常值：0．27 ～4．2 mU／L）；1 例伴有心功能不全。 具體臨床資料見表1。

表1 15 例肝血管瘤患者的臨床特征及治療結(jié)果Table 1 Clinical features，treatments and outcomes of 15 infantile hepatic hemangiomas

二、治療效果

本研究中，初始診斷時(shí)有6 例伴有并發(fā)癥，其余9 例雖然無明顯并發(fā)癥，但是短期內(nèi)復(fù)查彩超，發(fā)現(xiàn)肝臟瘤體明顯增長(zhǎng)，為防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥的出現(xiàn)，這9例也一并納入治療。 治療前，最大瘤體平均體積為15．12 cm3（5．12 ～39．06 cm3）。 治療6 個(gè)月后，平均最大瘤體體積為6．49 cm3，其中瘤體消退50%以上者8 例（8／15，53．3%）（圖2）；Ⅴ級(jí)以下療效者7例（7／15，46． 7%），包括1 例治療無效死亡患兒。治療6 個(gè)月與治療起始時(shí)瘤體體積相比，療效顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3．317，P＝0．006）。 治療12 個(gè)月后，平均最大瘤體體積3．56 cm3，其中Ⅴ級(jí)或Ⅵ級(jí)療效者10 例（10／12，83．3%），與治療起始時(shí)瘤體體積相比效果顯著（t＝3．450，P＝0．005）。伴皮膚IH 患兒中，Ⅳ級(jí)消退者12 例。 對(duì)于有甲狀腺功能減退患兒，在普萘洛爾和甲狀腺素聯(lián)合治療后，甲狀腺功能都恢復(fù)正常，平均服用甲狀腺素的時(shí)間為1．2 個(gè)月。

圖2 口服普萘洛爾治療3 月齡多發(fā)性肝血管瘤患兒MRI結(jié)果 A：治療前，MRI 冠狀位T2 像顯示肝內(nèi)多發(fā)血管瘤；B：治療6 個(gè)月后，MRI 冠狀位T2 像顯示瘤體明顯消退Fig．2 Magnetic resonance imaging （MRI） changes of multifocal infantile hepatic hemangioma before and after propranolol dosing in a 3-month-old girl

截止目前，治療結(jié)束者有8 例，平均治療時(shí)間為23．8 個(gè)月，治療時(shí)長(zhǎng)18 ～30 個(gè)月；仍在繼續(xù)治療者6 例，平均治療時(shí)間20．5 個(gè)月，治療時(shí)長(zhǎng)為6 ～41個(gè)月；死亡1 例，該患兒死于心力衰竭和肝臟腫大引起的多器官功能障礙。 14 例存活患兒平均隨訪時(shí)間29．5 個(gè)月，隨訪時(shí)長(zhǎng)為2 ～48 個(gè)月。 在門診隨訪過程中，無復(fù)發(fā)病例。 在整個(gè)治療過程中，無一例出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性、低血糖、支氣管痙攣等副作用。

討 論

IHH 臨床表現(xiàn)不一，輕者可無癥狀，嚴(yán)重者可危及生命。 常見臨床表現(xiàn)包括：肝臟增大、腹脹、黃疸、貧血等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難、心力衰竭和甲狀腺功能減退等并發(fā)癥［2，11］。 由于IHH 具有和皮膚IH 一樣的生長(zhǎng)特點(diǎn)，未經(jīng)治療或者未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)的多發(fā)性IHH 將會(huì)持續(xù)生長(zhǎng)，最終可能演化成彌散性病灶［11，12］。 相比于多發(fā)性IHH，彌散性IHH 的臨床癥狀更重，更易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率更高［7，11］。 幾乎所有彌散性IHH 患兒后期都會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減退［3，12］。 此外，還可因肝臟腫大導(dǎo)致腹腔間隔室綜合癥的發(fā)生，最終出現(xiàn)心力衰竭或多器官系統(tǒng)衰竭而致患兒死亡。

目前，IHH 主要以藥物治療為主。 藥物包括激素、干擾素、化療藥物及普萘洛爾等。 激素在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)被視為治療皮膚IH 或者IHH 的一線藥物，但其失敗率可高達(dá)25%，且常常帶來明顯的副作用，如生長(zhǎng)遲緩、庫欣綜合征及免疫抑制等［3］。

自2008 年Léauté-Labrèze 等［13］首次報(bào)道普萘洛爾治療嚴(yán)重皮膚IH 的顯著療效后，普萘洛爾逐漸成為治療皮膚IH 的一線用藥［7］。 臨床隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)普萘洛爾的安全性與有效性均高于激素［14］。普萘洛爾促進(jìn)血管瘤消退的機(jī)制復(fù)雜多樣，包括促進(jìn)血管瘤周細(xì)胞調(diào)控的血管收縮，抑制血管生成與血管發(fā)生和降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性等［15］。 近期，有文獻(xiàn)報(bào)道服用普萘洛爾治療IHH取得良好效果［16，17］。 Varrasso 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，以2 mg·kg-1·d-1的劑量服用普萘洛爾治療IHH，治療第6 周時(shí)瘤體體積便有輕度縮小，治療12 個(gè)月時(shí)，瘤體明顯消退，治療24 個(gè)月時(shí)，瘤體達(dá)到完全消退。 Tasseh 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，服用普萘洛爾（2 mg·kg-1·d-1）1 個(gè)月后， IHH 瘤體縮小20%，治療8．5個(gè)月后，瘤體縮小48%，且整個(gè)治療過程中均未出現(xiàn)普萘洛爾治療相關(guān)并發(fā)癥。 在本研究中，除1 例死亡外，其余14 例在服用普萘洛爾治療6 個(gè)月及12 個(gè)月后，其最大瘤體平均體積分別縮小57．1%（6．49 cm3）與76．5%（3．56 cm3），獲得Ⅴ級(jí)及Ⅵ級(jí)療效者比例分別達(dá)53． 3% （8 例）與83． 3% （10例）。 相比于治療起始時(shí)的瘤體體積，治療6 個(gè)月與12 個(gè)月后療效明顯；此外，在隨訪過程中并沒有發(fā)現(xiàn)普萘洛爾相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。 1 例死亡可能與患兒就診時(shí)年齡較大，未能早期接受系統(tǒng)治療，錯(cuò)過了普萘洛爾治療最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致瘤體沒有得到很好控制有關(guān)；此外，就診時(shí)患兒已并發(fā)心力衰竭與彌散性病灶等危險(xiǎn)因素，最終導(dǎo)致患兒死亡［11］。

目前普萘洛爾治療IHH 的停藥時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議。 臨床上不同患兒可能存在不同的癥狀與并發(fā)癥，通常難以形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。 因此，常規(guī)的門診復(fù)查隨訪尤為重要，可以及時(shí)有效地針對(duì)每位患兒的病情變化制定個(gè)體化診治方案，從而更好地把握停藥時(shí)機(jī)。 本研究平均隨訪時(shí)間29．5 個(gè)月。在整個(gè)隨訪期間，沒有復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)。 部分仍繼續(xù)接受普萘洛爾治療的患兒，最主要的原因是瘤體并未達(dá)到最大消退程度。 我們建議，當(dāng)瘤體消退達(dá)到最大程度，且影像學(xué)復(fù)查顯示瘤體不再明顯縮小時(shí)，可緩慢停藥。 但停藥后，仍需定期監(jiān)測(cè)瘤體變化，直至瘤體完全消退［7］。

綜上所述，口服普萘洛爾治療IHH 沒有明顯毒副作用，不良反應(yīng)少，療效明確，我們推薦普萘洛爾作為治療IHH 的一線藥物。