薛鴻浩，張惠勇，付際游，孫朔，鹿振輝，陸城華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科，上海200032

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明的慢性炎癥性肺間質(zhì)疾病，它是一種慢性、不可逆轉(zhuǎn)、進(jìn)行性加重的肺部疾病，最終因呼吸衰竭而死亡，3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20.7%[2]，從診斷到死亡的中位生存期僅為2～3年[3]。雖然有研究證據(jù)表明，吡啡尼酮、尼達(dá)尼布可以延緩肺纖維化患者的肺功能下降，但也無(wú)法逆轉(zhuǎn)其自然病程[4-5]。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科自上世紀(jì)六十年始，在黃文東、邵長(zhǎng)榮教授帶領(lǐng)進(jìn)行矽肺肺纖維化的臨床科研工作，創(chuàng)立了矽肺煎、養(yǎng)肺膏等系列有效經(jīng)驗(yàn)方[6]，鑒于矽肺與IPF 中醫(yī)病機(jī)、西醫(yī)病理類(lèi)同，根據(jù)異病同治理論，由矽肺煎、養(yǎng)肺膏化裁而成化纖煎治療IFP 取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例來(lái)自于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科及新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院呼吸科2016年8月—2018年10月住院病房及門(mén)診部，符合美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、日本呼吸學(xué)會(huì) （JRS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì) （ERS） 和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì) （ALAT） 共同制定的《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南（2015 版）》[7]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬于氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)型。排除合并嚴(yán)重感染或處于急性加重狀態(tài)，使用免疫抑制劑，合并惡性腫瘤，嚴(yán)重肝腎功能不全，心功能不全患者。最終收集有效研究病例64 例,其中男性46例,女性18 例,年齡40～79 歲,平均（67.7±8.0）歲。治療組33 例，其中男性22 例，女性11 例，年齡40～78 歲，平均（68.5±7.5）歲；對(duì)照組31 例，其中男性24 例，女性7 例，年齡49～79 歲，平均年齡（66.8±8.6）歲。2組年齡、性別、病程、肺通氣及彌散功能基礎(chǔ)指標(biāo)、肺HRCT 纖維化評(píng)分等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 方法 所有入組患者均給予N-乙酰半胱氨酸每次600 mg（海南贊邦制藥有限公司，批號(hào)：H20000471），每日3 次基礎(chǔ)治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予中藥化纖煎水煎劑口服，藥物組成為：南沙參12 g、北沙參12 g、麥冬12 g、黃芪15 g、黨參12 g、夏枯草30 g、牡蠣30g、山慈菇9g、海藻18 g、海蛤殼18 g、當(dāng)歸15g、桃仁12g、丹參15g、郁金12g、三棱15g、莪術(shù)15g。水煎服，每付藥煎制為300 mL，分早晚2 次溫服，共服用3 個(gè)月。對(duì)照組僅予N-乙酰半胱氨酸抗氧化治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分比較 中醫(yī)癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定[8]，包括主要癥狀積分：喘息、咳嗽、咳痰、胸悶，次要癥狀積分：口干口渴、自汗、乏力，根據(jù)癥狀有無(wú)及輕重程度分別計(jì)0、1、2、3 分。

1.3.2 肺功能測(cè)試 采用德國(guó)耶格公司MASTERSCREEN 系列肺功能儀檢查，觀察指標(biāo)為：用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量（DLCO）。肺通氣和彌散功能檢查操作規(guī)范嚴(yán)格參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS） 和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ERS） 共同制定的指南[9]。

1.3.3 運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)定 采用6 min 步行距離測(cè)試結(jié)果表示，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)范參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）制訂的“6 min 步行指南”[10]。

1.3.4 呼吸困難評(píng)定 采用改良Borg 呼吸困難評(píng)分，是患者呼吸困難評(píng)分常用方法，該量表由0～10 級(jí)構(gòu)成，根據(jù)最近幾天呼吸困難或自我感覺(jué)勞累程度評(píng)定。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)分 采用圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ），包括3 個(gè)部分，癥狀部分評(píng)分、活動(dòng)部分評(píng)分、對(duì)日常生活的影響部分評(píng)分。分值范圍0～100 分，分值越高，患者健康狀況越差。

1.3.6 血清細(xì)胞因子檢測(cè) 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（TGF- ）、腫瘤壞死因子-（TNF-）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組治療前后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；2組間比較，符合正態(tài)分布，方差齊性時(shí)，采用t 檢驗(yàn)，不符合時(shí)，采用非參數(shù)檢驗(yàn)或校正t'檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分比較

2.1.1 主要癥狀積分比較 治療結(jié)束時(shí)，治療組喘息、咳嗽、咳痰、胸悶主要癥狀積分較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組各主要癥狀積分與治療前比較均有增加，咳嗽積分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后2組間比較各主要癥狀積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組各項(xiàng)積分低于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)主要癥狀比較（±s，分）

表1 中醫(yī)主要癥狀比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，▲P＜0.01；對(duì)照組與治療組比較，△P＜0.05

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)喘息咳嗽咳痰胸悶治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組1.79±0.60 1.74±0.51 1.67±0.60 1.52±0.57 1.39±0.50 1.45±0.57 1.58±0.56 1.58±0.50 1.39±0.56*▲1.94±0.51 1.24±0.56*▲1.84±0.58△0.97±0.47*▲1.52±0.51 1.15±0.57*▲1.84±0.64

2.1.2 次要癥狀積分比較 治療結(jié)束時(shí)，治療組口干口渴、自汗、乏力次要癥狀積分與治療前比較有下降（P＜0.01）；治療后2組間各次要癥狀積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組各癥狀積分指標(biāo)低于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)次要癥狀比較（±s，分）

表2 中醫(yī)次要癥狀比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，▲P＜0.01

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)口干口渴自汗乏力治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組1.61±0.56 1.68±0.54 1.39±0.83 1.51±0.57 1.61±0.50 1.68±0.54 1.09±0.52*▲1.74±0.68 0.88±0.60*▲1.65±0.75 1.24±0.50*▲1.77±0.69

2.2 肺功能比較 治療結(jié)束后，肺通氣功能主要觀察指標(biāo)FVC 較基線變化值，治療組增加（88±168）mL，對(duì)照組下降（198±195）mL，2組FVC 分別與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組間FVC 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組TLC、DLCO 較治療前稍有增加，對(duì)照組TLC、DLCO 較治療前下降，2組TLC、DLCO 與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 肺通氣彌散功能比較（±s，分）

注：治療組與對(duì)照組比較，▲＜0.05

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)FVC（L）TLC（L）DLCO（mmoL/min/mmHg）治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組2.00±0.493 2.01±0.601 3.62±0.797 3.49±0.682 11.65±3.46 11.78±3.48 2.09±0.503▲1.81±0.601 3.72±0.831▲3.22±0.731 12.07±3.83▲10.16±3.70

2.3 運(yùn)動(dòng)耐量比較 采用6 min 步行試驗(yàn)，治療結(jié)束后，治療組治療前后比較6 min 步行距離有上升（P＜0.05），2組間比較具有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 6 min 步行試驗(yàn)距離比較（±s，分）

表4 6 min 步行試驗(yàn)距離比較（±s，分）

注:治療組與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.01

6 min 步行試驗(yàn)組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)距離（m） 治療組對(duì)照組448.33±29.06 448.94±33.19 463.27±30.56*△434.68±39.26

2.4 呼吸困難評(píng)定 治療結(jié)束后，治療組較治療前Borg評(píng)分有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表5。

表5 Borg 呼吸困難評(píng)分（±s，分）

表5 Borg 呼吸困難評(píng)分（±s，分）

注:治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.01

評(píng)分組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)Borg 評(píng)分 治療組對(duì)照組4.30±0.88 4.10±0.83 3.48±1.09*△4.61±1.26

2.5 生活質(zhì)量比較 治療結(jié)束后，治療組癥狀部分、活動(dòng)部分、影響部分及總積分下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組間各部分積分及總積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組評(píng)分低于對(duì)照組。見(jiàn)表6。

表6 生活質(zhì)量比較（±s，分）

表6 生活質(zhì)量比較（±s，分）

注:與對(duì)照組比較，▲＜0.05。

生活質(zhì)量組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)癥狀部分活動(dòng)部分影響部分QOL 總分治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組54.89±17.18 54.02±14.75 53.06±19.86 46.45±17.86 48.18±21.95 47.79±16.96 50.77±19.71 48.41±15.85 49.48±13.54▲60.27±17.64 44.37±17.34▲55.06±20.06 42.12±17.08▲57.27±21.31 44.02±15.70▲57.10±19.72

2.6 血清細(xì)胞因子比較 治療結(jié)束后，治療組血清TNF-、TGF- 指標(biāo)較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（＜0.05），2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），治療組低于對(duì)照組。見(jiàn)表7。

表7 血清炎癥因子比較（±s，分）

表7 血清炎癥因子比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*＜0.05；與對(duì)照組比較，▲＜0.05

炎癥因子組別 治療前 治療結(jié)束時(shí)TNF- （pg/mL）TGF- （pg/mL）治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組11.36±3.50 10.22±3.37 208.19±48.82 198.53±43.40 9.49±3.58*▲11.40±3.72 184.28±47.25*▲212.96±46.51

3 討論

IPF 是臨床少見(jiàn)病，近年來(lái)逐漸為中醫(yī)學(xué)者所重視，根據(jù)其臨床癥候多將本病歸屬于中醫(yī)的“肺痹”、“肺痿”范疇。IPF 中醫(yī)證候分布規(guī)律研究及中醫(yī)證候特征的文獻(xiàn)研究均顯示“氣、陰、痰、瘀”是IPF 四大致病因素[11-12]。中藥化纖煎源自邵長(zhǎng)榮老師治療矽肺經(jīng)驗(yàn)方矽肺煎、養(yǎng)肺膏，具有養(yǎng)陰益氣、軟堅(jiān)化痰活血功效，處方中南沙參、北沙參、麥冬養(yǎng)肺陰；黃芪、黨參益肺氣，針對(duì)肺熱葉焦的病理改變治療，恢復(fù)肺臟主氣，司呼吸，朝百脈，通調(diào)水道功能，從而阻斷痰濁、瘀血生成。半夏、夏枯草、山慈菇、海藻、海蛤殼、牡蠣、軟堅(jiān)化痰散結(jié)；三棱、莪術(shù)、桃仁、當(dāng)歸、丹參、活血化瘀，且三棱、莪術(shù)兼具有散結(jié)功效，通過(guò)化瘀化痰，以消除實(shí)邪，達(dá)到邪去正安之目的。患者癥狀得到改善，中醫(yī)證候積分下降，呼吸困難緩解，運(yùn)動(dòng)耐量增強(qiáng)，心理及社會(huì)機(jī)能得到提高，生活質(zhì)量改善。

肺功能FVC、DLCO 與肺HRCT 之間具有高度相關(guān)性[13]，本研究可以從肺功能相關(guān)指標(biāo)變化判斷肺部影像的發(fā)展趨勢(shì)，從而間接判斷肺纖維化變化趨勢(shì)。細(xì)胞外細(xì)胞外基質(zhì)增生，使肺組織順應(yīng)性降低，導(dǎo)致限制性通氣功能障礙，痰則隨氣升降流行，內(nèi)而臟腑，外而皮肉筋骨，橫溢泛濫，無(wú)處不到，細(xì)胞外基質(zhì)具有痰邪致病特征。IPF 患者肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)破壞，彌散功能障礙，與“瘀”關(guān)系密切，采用活血化痰之法，可以改善肺通氣與彌散功能。水通道蛋白（Aquaporin，AQPs） 是一組小分子細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其主要功能是調(diào)節(jié)肺泡與肺毛細(xì)血管間水通道通透性，中醫(yī)認(rèn)為肺主治節(jié)，通調(diào)水道，與AQPs 功能類(lèi)似，實(shí)驗(yàn)研究顯示，益氣活血類(lèi)藥物能顯著上調(diào)AQPs 表達(dá)[14]，從而改善肺彌散功能。

炎癥反應(yīng)在IPF 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用[15],其中TGF- 及TNF- 是關(guān)鍵細(xì)胞因子，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡和壞死，致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等作用。IPF炎癥與中醫(yī)“痰、瘀”病理產(chǎn)物有一定的相似性，吳秀艷等[16] 進(jìn)行痰濁阻肺證本質(zhì)研究，結(jié)果顯示在痰邪致病過(guò)程中,巨噬細(xì)胞的形態(tài)和功能變化,TNF-、核轉(zhuǎn)錄因子- B、環(huán)氧合酶-2 的高表達(dá),并且，IPF患者存在凝血酶活性升高及凝血-纖溶活性不平衡[17]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，益氣養(yǎng)陰，活血化瘀藥物具有減輕肺纖維化大鼠模型炎癥反應(yīng)的作用[18-19]。本臨床試驗(yàn)中，血清細(xì)胞因子TGF- 及TNF- 下調(diào)，由此推測(cè)化纖煎可能通過(guò)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而對(duì)IPF 患者發(fā)揮治療作用。

本研究所納入病例數(shù)尚少，隨訪周期僅有3 個(gè)月，希望在今后研究中擴(kuò)大臨床研究樣本量，延長(zhǎng)治療時(shí)間，進(jìn)一步觀察化纖煎治療IPF 臨床療效。由于觀察周期較短，本研究未將肺HRCT 纖維化積分作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，在今后延長(zhǎng)療程臨床研究中，可以進(jìn)行該指標(biāo)觀察，以便直接觀察化纖煎對(duì)肺纖維化疾病進(jìn)展的影響。