江布英 郭梓耘

[摘要]子宮內(nèi)膜癌為女性常見惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于宮頸癌;本病多發(fā)于絕經(jīng)期女性，然而近年來40歲以下的育齡期女性發(fā)病率逐年上升，因此如何在根治癌癥的同時(shí)保留患者生育功能成為臨床醫(yī)生新的研究內(nèi)容。筆者以“子宮內(nèi)膜癌”“生育功能”為關(guān)鍵詞在國內(nèi)外相關(guān)期刊收錄網(wǎng)站上進(jìn)行了大量查閱，并總結(jié)、分析子宮內(nèi)膜癌保留生育功能方案以及存在的問題等，現(xiàn)做一綜述如下。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜癌;生育功能;治療方案;藥物劑量;治療周期

[中圖分類號]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2020）01-36-04

子宮內(nèi)膜癌（EC）為發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，多發(fā)于絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性，為女性好發(fā)第2大惡性腫瘤[1]。全球流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示本病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出上升趨勢，且患病群體呈現(xiàn)出年輕態(tài)勢[2]。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]，患者需行全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，然而該指標(biāo)方法使得育齡期女性的生育功能永久喪失，造成不可磨滅的生理、心理傷害，因此對于臨床醫(yī)生而言，根治癌癥、保留生育功能成為丞待解決的問題。隨著臨床醫(yī)學(xué)手段的不斷改進(jìn)、新藥物的使用，子宮內(nèi)膜癌治療水平顯著提高，患者5年內(nèi)生存率有所提高[4]，這就為育齡期女性生育功能的保留創(chuàng)造了機(jī)會。

1 保留生育功能的必要性及可行性

1.1必要性

臨床學(xué)者對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生原因進(jìn)行了大量的探究，目前明確的誘因?yàn)殚L期排卵障礙、外源性雌激素治療、子宮內(nèi)膜增生、肥胖、不孕、糖尿病、高血壓、家族因素、晚絕經(jīng)等[5]，此外人們生活習(xí)慣的改變亦是本病發(fā)生率增加的重要原因。雖然子宮內(nèi)膜癌、癌前病變多發(fā)于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后婦女，然而相關(guān)數(shù)據(jù)顯示我國以及全球范圍內(nèi)年輕患者不斷增加，趙宏喜等[6]在流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)45歲前子宮內(nèi)膜癌患者明顯增加，同時(shí)本病的發(fā)生與不孕、長期不排卵、持續(xù)無對抗雌激素作用等有關(guān)，因此不孕婦女更易發(fā)生本病[7]，患者對生育功能的保留有著極強(qiáng)的意愿，標(biāo)準(zhǔn)治療可導(dǎo)致患者生育能力的喪失。然而采用保守治療則面臨著腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等諸多問題，因此在根治癌癥的同時(shí)盡可能保留患者生育功能尤為必要。

1.2可行性

近年來，隨著人們保健意識的增強(qiáng)，子宮內(nèi)膜癌早期檢出率顯著提高，而大量研究證實(shí)70%患者為FIGO Ⅰ期，患者5年生存率為90%以上，而年齡在40歲以下患者5年生存率達(dá)到100%，無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到95%[8]。宋揚(yáng)等[9]研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者子宮內(nèi)膜癌組織中ER、PR表達(dá)較高，為從病理學(xué)角度而言，育齡期子宮內(nèi)膜癌以高分化、局限、雌/孕激素受體均陽性的Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌為主，發(fā)生淋巴結(jié)、子宮肌層浸潤的概率較低，同時(shí)預(yù)后良好，這就為患者生育功能的保留提供了條件。

2 保留生育功能的治療方法

2.1保留生育功能病例選擇

并非所有子宮內(nèi)膜癌患者均可行生育功能治療，具體而言需要滿足以下適應(yīng)證：（1）年齡≤40歲，且具有強(qiáng)烈的生育愿望;（2）超聲、MRI等影像學(xué)檢查顯示無子宮肌層浸潤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;（3）腹腔鏡探查無卵巢外腫瘤;（4）病理分期FIGO Ⅰ期，病理組織學(xué)證實(shí)為高分化、局限、雌/孕激素受體均陽性的Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌;（5）心肺、肝腎功能正常且無凝血功能障礙;（6）血清標(biāo)記物CA125水平<35IU/mL;（7）無既往腫瘤發(fā)生史、合并其他部位腫瘤及腫瘤家族史;（8）治療依從性良好，可正常隨訪復(fù)診。

2.2保留生育功能的治療方法

隨著臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的積累，子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療方法不斷增加，臨床尚缺乏大樣本的隨機(jī)對照組試驗(yàn)，無循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)可供參考。一般采用高效孕激素、官腔鏡局部病灶切除、釋放孕激素宮內(nèi)節(jié)育器、促性腺激素釋放激素類似物治療等，在治療方案的選擇中以患者個(gè)體情況為主要評估指標(biāo)。（1）高效孕激素治療主要適用于雌、孕激素受體均為陽性的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，通過大劑量孕激素拮抗雌激素，減少腫瘤雌激素供給，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療效果。目前用于早期子宮內(nèi)膜癌保守治療的藥物以醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮最為常見[10-11]，具體治療時(shí)間、劑量等遵循個(gè)體化原則;臨床學(xué)者對藥物治療的安全性、有效性進(jìn)行了大量的研究，我國既有數(shù)據(jù)提示孕激素治療后有25%～67%患者復(fù)發(fā)，且部分長期用藥患者面臨著水腫、肥胖、血糖升高、血栓栓塞等不良反應(yīng)的困擾[12]，因此關(guān)于孕激素治療臨床尚存在一定爭議。此外，安宮黃體酮、已酸孕酮、醋酸強(qiáng)孕酮等亦有相關(guān)報(bào)道，然而其臨床應(yīng)用較小，且多為個(gè)例，因此本文不做贅述。（2）釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器。常見的有左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)及黃體酮節(jié)育器兩種，主要輔助孕激素治療。通過定量、長期的釋放高濃度孕激素，刺激腫瘤病灶消退、內(nèi)膜萎縮。鄧柳枝等[13]在對1例子宮內(nèi)膜癌患者的保留生育功能治療中發(fā)現(xiàn)，治療效果顯著。分析認(rèn)為通過釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器的應(yīng)用，高效孕激素使用劑量、時(shí)間減少，有效濃度不變的情況下，總劑量減少，不良反應(yīng)相應(yīng)減少。在保守治療成功后，通過釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器，可持續(xù)發(fā)揮雌激素拮抗作用，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[14]。雖然釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器在聯(lián)合治療中發(fā)揮了巨大的優(yōu)勢，然而臨床關(guān)于其單獨(dú)應(yīng)用相關(guān)研究較少，尚需要更大樣本的研究證實(shí)。（3）宮腔鏡局部病灶切除術(shù)。對于低危FIGO Ⅰ期患者而言，單純孕激素或者聯(lián)合官腔鏡局部病灶切除術(shù)治療被公認(rèn)為最有效的保守想治療方法。依據(jù)ESGO特別小組研究結(jié)果，保留生育功能手術(shù)對子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類型為G1 ⅠA期患者為安全的[15]。梅奧診所數(shù)據(jù)提示，低危患者發(fā)生淋巴結(jié)擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)<1%。在宮腔鏡下，操作者可對病變的形態(tài)、范圍、位置、宮腔鏡及宮頸管狀態(tài)等進(jìn)行全面的觀察，明確診斷后在宮腔鏡輔助直視下選擇性的切除，不僅可減輕腫瘤負(fù)荷，指導(dǎo)術(shù)后孕激素治療方案的選擇;另一方面可對切除的病變組織進(jìn)行組織病理分期，排除非適應(yīng)證患者，避免治療被耽擱。鄧澤文等[16]給予16例年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療，結(jié)果顯示患者8例患者完成妊娠，且13例患者無復(fù)發(fā)，3例患者復(fù)發(fā)平均時(shí)間為42個(gè)月，證實(shí)官腔鏡聯(lián)合孕激素治療為有效的，然而其存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此需要嚴(yán)格篩選適應(yīng)證，并進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。俞玫君等[17]亦提出在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，采用宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療可保障患者生育功能。由此可見，官腔鏡局部病灶切除術(shù)聯(lián)合孕激素在早期子宮內(nèi)膜癌的治療具有良好的應(yīng)用前景。在進(jìn)行宮腔鏡切除術(shù)時(shí)需注意，切割深度應(yīng)達(dá)到病灶下2～3mm深度的子宮淺肌層，并在術(shù)后給予醋酸甲地孕酮或者醋酸甲羥孕酮等治療。此外，在隨訪期一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，則需要盡早行分期手術(shù)治療，保證患者的生命安全。（4）其他方法。隨著生物藥學(xué)的不斷發(fā)展，選擇性雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑、來曲唑、小劑量阿司匹林及妊娠療法等研究亦逐漸開展，然而其具體療效、不良反應(yīng)及對生育功能的影響尚需進(jìn)一步證實(shí)。

3 保留生育功能治療的諸多問題

3.1藥物劑量、治療周期問題

早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療為一種“妥協(xié)”手段，從病理學(xué)角度來講，育齡期子宮內(nèi)膜癌患者類型多為局限、高分化、雌/孕激素受體陽性的Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌，極少發(fā)生子宮肌層浸潤肌層浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，往往預(yù)后良好，也為患者保留生育功能創(chuàng)造了條件。與標(biāo)準(zhǔn)分期手術(shù)比較，保守治療面臨著較高的復(fù)發(fā)率，而臨床關(guān)于保守治療劑量、時(shí)間等亦處于摸索階段。臨床主要采用大劑量孕激素治療，而常用藥物醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮的具體劑量尚未形成統(tǒng)一。臨床常用劑量如下：醋酸甲羥孕酮治療劑量為250～600mg/d，治療周期為3～31個(gè)月;而醋酸甲地孕酮治療劑量為160～320mg/d，治療周期為3～31個(gè)月，具體依據(jù)患者個(gè)體化進(jìn)行制定，而部分醫(yī)生為追求最大化效果，大劑量用藥，而依據(jù)美國GOG相關(guān)研究，醋酸甲羥孕酮口服1000mg/d的效果與200mg/d的效果并無明顯區(qū)別[18]，此外，在孕激素治療時(shí)常見的體重增加、輕度體液潴留、血糖升高、肝功能損害、消化道損傷等副作用均可對患者治療依從性產(chǎn)生影響，此外臨床有孕激素治療相關(guān)的心血管疾病、靜脈血栓引起的死亡，因此需引起注意。

3.2病情監(jiān)測

對于決定保留生育功能的患者，無論采用何種保守治療手段，治療期間均需定期復(fù)查，以監(jiān)測子宮內(nèi)膜狀況及是否出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移。李學(xué)慧等[19]對行保守治療的38例患者進(jìn)行隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中11例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，間隔3個(gè)月進(jìn)行1次子宮內(nèi)膜活檢、官腔鏡檢查，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并采取應(yīng)對措施。有文獻(xiàn)報(bào)道1例高分化Ⅰ期接受孕激素治療的子宮內(nèi)膜癌患者，治療后完全緩解4年，且期間分娩2次，而多次內(nèi)膜活檢為陰性，然而MRI檢查仍發(fā)現(xiàn)子宮肌層病灶，行子宮切除術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌肌層侵犯，因此除病理活檢外，定期性MRI檢查亦十分必要。

3.3治療后的生育問題

目前臨床關(guān)于保留生育功能治療后的生育報(bào)道多為小樣本或者個(gè)案研究，而不同文獻(xiàn)中妊娠率存在較大差異，區(qū)間在50%～75%，而分娩率為30%～50%，同時(shí)生育率受到多因素的影響，如不孕癥、肥胖等。陳沛林等[20]研究發(fā)現(xiàn)宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療后妊娠患者中，依賴于輔助生殖技術(shù)妊娠為患者生育的主要因素。因此對于合并不孕因素、肥胖患者，需盡早輔助生殖技術(shù)提高妊娠率，并盡可能的縮短妊娠前時(shí)間，避免內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)導(dǎo)致生育功能喪失[21-22]。

3.4治療后的保留生育問題

目前國內(nèi)臨床關(guān)于子宮內(nèi)膜癌患者保留子宮生育功能的隨訪時(shí)間多比較短，且多在患者生產(chǎn)后結(jié)束，因此關(guān)于妊娠后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)研究較為欠缺[23-25]。然而大部分學(xué)者支持生育結(jié)束后進(jìn)行持續(xù)隨訪及繼續(xù)治療，對于生育后無復(fù)發(fā)患者，不應(yīng)盲目進(jìn)行手術(shù)切除子宮處理，而可考慮保留卵巢內(nèi)分泌功能的手術(shù)治療。

子宮內(nèi)膜癌是女性常見惡性腫瘤之一，發(fā)生率在發(fā)達(dá)國家居于婦科惡性腫瘤首位，3%～14%發(fā)生于<40歲的育齡期女性，且呈現(xiàn)逐年升高趨勢。對于育齡期女性而言，在保證治療效果的同時(shí)有十分強(qiáng)烈的保留剩余功能的愿望。經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展，臨床進(jìn)行了無數(shù)的探索及驗(yàn)證，育齡期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療已經(jīng)取得顯著成就，對滿足患者生育愿望做出了巨大的貢獻(xiàn);然而子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療仍然存在較多的問題，如未形成規(guī)范、病例選擇、治療安全性、治療后隨訪等，制約了其進(jìn)一步發(fā)展，這就需要廣大醫(yī)療同仁不斷深入探索與研究。

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