鄧 林，孫文杰，高知玲，楊冠華，任 濤，陳 勇

(1.寧夏醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科，3.放射介入科，寧夏 銀川 750004)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是全球第4大癌癥死亡原因，患者多并發(fā)肝炎或肝硬化。全球范圍內每年新增約84萬例HCC患者，其中約78萬例死亡[1]，我國每年約38.3萬人死于HCC，確診HCC時70%以上患者已失去外科手術機會[2]。TACE是治療不能手術切除的HCC的主要方法之一，但術后腫瘤復發(fā)率高。本研究探討中晚期原發(fā)性HCC患者TACE術后早期復發(fā)的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年3月—2018年6月寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院收治的42例中晚期原發(fā)性HCC患者，男31例，女11例，年齡31～73歲,平均(54.9±10.3)歲；腫瘤最大徑2.20～13.76 cm，平均(4.16±2.53)cm；每例存在1～8個瘤灶，平均(2.24±1.61)個；肝功能Child-Pugh分級A級29例，B級13例；巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)B期32例，C期10例；腫瘤分化程度：高分化14例，中分化13例，低分化15例。納入標準：①經穿刺病理檢查確診為HCC[3]；②接受TACE治療；③TACE術前未經手術、放射治療、化學治療及靶向治療。排除標準：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤；②HCC破裂出血；③有遠處轉移；④隨訪資料不完整。

術前完善常規(guī)查體、實驗室檢查(血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血四項、腫瘤標志物)及MR多期增強掃描+彌散加權成像(DWI)檢查。由2名具有5年以上工作經驗的影像科醫(yī)師閱讀MRI，意見不同時經協(xié)商達成一致；采用GE AW 4.3工作站自動處理DWI圖像，于病灶直徑最大層面實性部分測量ADC值，測量3次，取平均值。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biplannar Artiz DSA機。以Seldinger技術穿刺右側股動脈，在DSA引導下插管至腹腔干，注射對比劑進行造影；明確腫瘤供血動脈后，以5F導管及SP微導管超選供血動脈，而后以吡柔比星20～40 mg與5～10 ml超液化碘油乳劑在透視下緩慢栓塞，必要時以明膠海綿顆粒輔助栓塞；栓塞終點為造影顯示對比劑滯留在2、3級分支動脈，腫瘤染色消失[4]。

1.3 隨訪觀察 TACE術后隨訪6個月，復查CT和/或MRI，參照改良實體腫瘤療效標準(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]判定腫瘤有無復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以多因素Logistic回歸方程分析早期復發(fā)危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

術后6個月中，23例HCC早期復發(fā)(復發(fā)組，圖1)，19例未復發(fā)(未復發(fā)組)。復發(fā)組白蛋白>35 g/L者占比低于未復發(fā)組(P<0.05)，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)>400 ng/ml者占比及谷氨?；D移酶(alanine transaminases， ALT)水平均高于未復發(fā)組(P均<0.05)。未復發(fā)組腫瘤分化程度較高(P<0.05)。2組患者年齡、性別、并發(fā)疾病、肝功能Child-Pugh分級、BCLC分期、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨?；D移酶(γ-glutamyltransferase， GGT)、總膽紅素、血小板及凝血酶原時間(prothrombin time, PT)差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

復發(fā)組患者瘤灶相對多發(fā)，且腫瘤最大徑較大，腫瘤ADC值和包膜完整比例低于未復發(fā)組(P均<0.05)；2組腫瘤T1WI及T2WI信號強度、強化方式、有無門脈癌栓差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表2。多因素Logistic回歸分析結果顯示，AFP>400 ng/ml者占比、腫瘤分化程度、瘤灶數(shù)量及腫瘤ADC值是TACE術后HCC早期復發(fā)的獨立危險因素(P均<0.05)，見表3。

3 討論

TACE已成為延長不能手術切除或不宜局部消融的HCC患者生存期的重要方法。既往文獻[6]報道，TACE術后HCC患者1年生存率為70.3%，2年為51.8%，3年為40.4%，5年為32.4%，腫瘤壞死率低、復發(fā)率高可能是影響患者預后的關鍵[7]。明確TACE術后HCC復發(fā)的相關危險因素，并早期干預，有利于改善預后。

表1 復發(fā)者與未復發(fā)者一般資料及臨床資料比較

既往文獻[4,8]報道， TACE術后HCC早期復發(fā)的危險因素包括腫瘤位置、直徑、數(shù)量，腫瘤標志物AFP、病毒標志物及患者年齡和肝功能。本研究對42例中晚期原發(fā)性HCC患者于TACE術后隨訪6個月，結果顯示23例早期復發(fā)、19例未復發(fā)，2組間白蛋白>35 g/L者占比、AFP>400 ng/ml者占比、ALT水平、瘤灶數(shù)量、腫瘤最大徑、腫瘤分化程度、腫瘤ADC值及包膜完整比例差異均有統(tǒng)計學意義；多因素分析結果顯示，AFP>400 ng/ml者占比、瘤灶數(shù)量、腫瘤ADC值及分化程度與術后早期復發(fā)相關，與文獻[4，8]報道不完全相同，原因可能為樣本量不同及研究對象本身存在差異。

圖1 患者男，66歲，原發(fā)性HCC A.TACE術前肝臟MRI，動脈期均勻強化，病灶直徑3.30 cm； B.DWI示病灶呈高信號； C.TACE術中造影示腫瘤染色； D.栓塞后腫瘤染色消失； E、F.術后4.5個月，動脈期MRI(E)及DWI(F)示腫瘤復發(fā)

表2 復發(fā)與未復發(fā)者HCC瘤灶MRI特征比較

表3 TACE術后HCC早期復發(fā)的多因素Logistic回歸分析

HCC患者血清AFP水平升高被認為是腫瘤分化程度較低的標志[9]。本研究中HCC患者術前AFP>400 ng/ml是TACE術后早期復發(fā)的預測因素。AFP在免疫系統(tǒng)中對抑制和促進腫瘤細胞生長均具有重要作用，可通過改變CD4+T、CD8+T淋巴細胞亞群比例，誘導淋巴細胞死亡，從而抑制機體免疫功能。免疫系統(tǒng)功能低下促進腫瘤復發(fā)和轉移[10]。CD4+T淋巴細胞能發(fā)現(xiàn)、識別并消滅癌前細胞。若CD4+T淋巴細胞減少則抑制CD8+T淋巴細胞激活，使抗腫瘤細胞因子分泌不足，降低抗癌作用[11]。

本研究中復發(fā)患者血清ALT水平高于未復發(fā)者。DOUHARA等[12]報道，ALT水平是TACE術后HCC早期復發(fā)的獨立危險因素。血清ALT水平反映肝功能狀況，ALT水平越高提示肝功能越差。本研究42例HCC患者中，33例伴肝硬化，肝功能差，肝硬化結節(jié)易從不典型增生發(fā)展為癌變，出現(xiàn)新發(fā)病灶而復發(fā)。此外，本研究復發(fā)者白蛋白>35 g/L者占比低于未復發(fā)者，與王文軍等[13]研究相符。白蛋白反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)、肝臟合成功能及肝細胞損傷情況，其水平較低提示伴有不可逆性肝損害，TACE術后易出現(xiàn)肝內復發(fā)[14]。

多發(fā)HCC是由多個獨立的腫瘤(多中心HCC)或原發(fā)性HCC發(fā)生肝內轉移發(fā)展而來。多發(fā)HCC是進展期HCC的表現(xiàn)，預后多不佳[15]。大腫瘤多由低分化的癌細胞組成，惡性程度高。本研究復發(fā)組腫瘤最大徑大于未復發(fā)組。低分化的大腫瘤易發(fā)生微血管侵犯和轉移[15]，同時，腫瘤增大會加速破壞包膜，使包膜不完整，導致微血管侵犯及肝內轉移。最大徑>5 cm的腫瘤體積大，增長速度快，對周圍間質的壓力增加，致腫瘤毛細血管被壓閉[16]，使TACE治療時碘油不能完全沉積在腫瘤內而導致術后復發(fā)[17]。

HCC的包膜通常由纖維結締組織和擴張的肝血竇混合而成。包膜是進展期HCC伴膨脹性生長的病理特征。進展期HCC惡性程度高，侵襲血管和轉移能力強[18]。相對于包膜不完整者，包膜完整HCC發(fā)生微血管侵犯的風險低，完整的包膜可以阻止腫瘤細胞的浸潤及轉移，不易形成側支循環(huán)，而包膜不完整則提示腫瘤易通過包膜進入周圍組織，預后不良[16]。

本研究復發(fā)者瘤灶ADC值低于未復發(fā)者，提示ADC值是HCC早期復發(fā)的獨立危險因素，與WU等[19]報道相符。研究[20]表明，通過腫瘤ADC值可以觀察TACE療效。ADC值反映水分子擴散程度，腫瘤ADC值與細胞密度呈負相關：細胞密度增加時，細胞外間隙減小，限制水分子擴散，ADC值相應減??；而細胞密度也是腫瘤細胞分化和惡性程度的重要指標，故ADC值可能在某種程度上反映腫瘤惡性程度。ZHU等[21]報道，ADC值與病變組織病理分化和微血管侵犯相關。本研究中低分化HCC的ADC值低于高分化HCC，提示ADC值低的HCC分化程度低，惡性程度高，TACE術后復發(fā)的可能性大。

本研究的局限性：為單中心回顧性研究，樣本量較??；排除了術后6個月內失訪者和死于其他疾病者，可能導致選擇偏倚。

綜上所述，術前AFP、腫瘤分化程度、ADC值及瘤灶數(shù)量是TACE術后HCC早期復發(fā)的獨立危險因素；ALT、白蛋白水平及腫瘤包膜是否完整對TACE術后HCC復發(fā)也有一定預測價值。