談海玉

（西藏那曲市人民醫(yī)院感染控制科，西藏 那曲 852000）

基金項(xiàng)目： 國(guó)家科技重大專項(xiàng)，重大新藥創(chuàng)制-抗艾滋病病毒新藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)（2012ZX09303013）；國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃），病原微生物實(shí)驗(yàn)室溯源和人員防護(hù)關(guān)鍵技術(shù)的研究（2014AA021403）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE，以下簡(jiǎn)稱戊肝或戊型肝炎），是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的消化道傳染性疾病，流行主要集中在發(fā)展中國(guó)家，近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病情況也日趨嚴(yán)重，成為新近認(rèn)可嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生的問(wèn)題。為加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，本文就戊型病毒性肝炎相關(guān)研究進(jìn)展作扼要綜述。

1 病原學(xué)

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）是一種無(wú)包膜的陽(yáng)性單鏈RNA病毒，基因組有三個(gè)開(kāi)放閱讀框架（ORF1，ORF2和ORF3），目前認(rèn)識(shí)到的HEV只有一個(gè)血清型，8個(gè)基因型，4個(gè)主要基因型能夠感染人類。HEV2僅限感染人類，HEV1主要感染人類，但也有報(bào)道在豬中發(fā)現(xiàn)，HEV3、HEV4為人畜共患基因型，感染人和其他動(dòng)物。不同基因型的HEV決定了其流行病學(xué)差異，HEV1主要分布于亞洲南部和中部、遠(yuǎn)東、北非和加勒比地區(qū)，并已經(jīng)引起多次戊肝大流行。HEV2存在的國(guó)家相對(duì)較少，主要流行在墨西哥和西非，水源性傳染與HEV1和HEV2這兩種基因型完全相關(guān)。HEV3被發(fā)現(xiàn)發(fā)生在世界各地，包括美洲、歐洲、中國(guó)、日本，除了人類，HEV3已從種類繁多的動(dòng)物物種中分離出來(lái)，與人畜共患的散發(fā)病例和慢性戊肝有關(guān)。HEV4也被稱為“豬戊肝病毒”，主要流行于中國(guó)、越南、印度、印度尼西亞等亞洲國(guó)家，最近在中歐豬家畜中也被發(fā)現(xiàn)，此型常引起一些小型爆發(fā)。發(fā)達(dá)國(guó)家還報(bào)告了一些無(wú)疫區(qū)旅行史的散發(fā)性HEV4本土戊肝患者，且以超過(guò)40歲的中老年男性為多，考慮可能與宿主因素有關(guān)[1]。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

2.1 疫情情況及流行地區(qū)分布

據(jù)估計(jì)，全球每年大約有2000萬(wàn)新發(fā)戊型肝炎病例，330萬(wàn)例急性病例，5.66萬(wàn)例死亡，主要見(jiàn)于印度、東南亞、中東、中亞和非洲的一些發(fā)展中國(guó)家，目前流行率最高的地區(qū)是東亞和南亞，報(bào)道60%的戊肝感染和65%因戊肝造成的死亡發(fā)生在東亞和南亞地區(qū)[2]。近年來(lái)隨著全球一體化、交通、旅游事業(yè)的發(fā)展，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病情況也日趨嚴(yán)重，在歐洲似乎更為常見(jiàn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)歐洲10%～50%的人口抗-HEV抗體陽(yáng)性，每年有數(shù)以百萬(wàn)的人發(fā)生HEV感染，但只有其中一小部分感染者出現(xiàn)臨床癥狀[3]。在流行地區(qū)HEV是引發(fā)急性病毒性肝炎最重要的病原體，在非流行地區(qū)HEV感染占急性病毒性肝炎的1%左右[4]。我國(guó)是戊肝高流行區(qū)，自2003年以來(lái)，我國(guó)戊肝發(fā)病呈上升趨勢(shì)，因食物或水源污染致小型的爆發(fā)流行也均有報(bào)告，2014年全國(guó)共報(bào)告戊肝27943例、甲肝27457例[5]，戊肝發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)甲肝，在我國(guó)急性病毒性肝炎中居首位。

2.2 傳染源

HEV最初被認(rèn)為局限于人類，傳染源主要是潛伏期和急性期早期患者，慢性期患者及HEV攜帶者作為傳染源意義不大。近年來(lái)隨著對(duì)HEV傳染源研究的深入，發(fā)現(xiàn)HEV為人畜共患病，人類是天然的宿主，動(dòng)物是HEV天然蓄池，體內(nèi)擴(kuò)增病毒以感染給人。豬和野豬是HEV最主要的自然宿主和主要傳染源。除豬、野豬可感染HEV，其他非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，還有牛、羊、蝙蝠、單峰駱駝、雪貂、貓鼬、駝鹿、大鼠、兔子、雞等也對(duì)HEV易感，可作為HEV自然宿主，雖然這些動(dòng)物的HEV毒株與人類致病HEV毒株有密切關(guān)系，但作為傳染源的作用尚未得到證實(shí)。

2.3 傳播途徑

HEV感染主要是通過(guò)糞-口途徑傳播，在許多發(fā)展中國(guó)家飲用受污染的水而引起水源性傳播流行或小區(qū)域內(nèi)的爆發(fā)感染，另外這些戊肝高發(fā)地區(qū)習(xí)慣將人及其他HEV動(dòng)物宿主的糞便作為農(nóng)產(chǎn)品肥料，增加了HEV糞-口傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，HEV主要以食物源性傳播為主，通過(guò)食用受污染未煮熟的動(dòng)物肉類產(chǎn)品而感染。表皮柔軟的蔬菜、水果灌溉受污染的地表水也可能增加HEV傳播風(fēng)險(xiǎn)。

由于通過(guò)食源性感染HEV者部分是無(wú)臨床癥狀的，可能導(dǎo)致HEV蔓延。發(fā)達(dá)國(guó)家5%-50%的健康人群抗-HEV陽(yáng)性[6]，HEV又不能完全在血液衍生制品中被滅活，歐洲有達(dá)10%的血制品戊肝病毒RNA檢測(cè)陽(yáng)性[7]，所以感染HEV而無(wú)臨床癥狀的獻(xiàn)血人員，對(duì)輸血傳播HEV有著重大意義。在歐洲和日本已有因輸血傳播HEV的案例報(bào)道。目前，德國(guó)已經(jīng)開(kāi)始使用核酸擴(kuò)增技術(shù)（NATs）常規(guī)篩選獻(xiàn)血者及器官捐獻(xiàn)者，旨在防止輸血傳播HEV，以避免特殊人群因輸血感染HEV而發(fā)生暴發(fā)性肝炎及慢性戊肝的嚴(yán)重后果[8]。但在發(fā)展中國(guó)家，開(kāi)展這項(xiàng)技術(shù)費(fèi)用昂貴，尚不能實(shí)現(xiàn)。

母嬰垂直傳播通常是通過(guò)宮內(nèi)及圍產(chǎn)期路線傳播，報(bào)道在印度有23.3%～50%HEV感染的母親，會(huì)發(fā)生垂直傳播[9]，也有關(guān)于垂直傳播的一些案例報(bào)道。沒(méi)有可靠的數(shù)據(jù)表明，HEV可以通過(guò)母乳或乳腺傳播。

關(guān)于人際傳播一直存在爭(zhēng)議，戊肝短期暴發(fā)流行多與污染水源有關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間的暴發(fā)流行可能與人際傳播相關(guān)，人員手衛(wèi)生不到位，水資源反復(fù)或交叉使用，增加了感染機(jī)會(huì)。雖然此種傳播方式少見(jiàn)，但可能是家庭內(nèi)零星傳播HEV的方式。

HEV可能通過(guò)直接接觸傳播，一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，職業(yè)暴露的小農(nóng)戶豬肉生產(chǎn)者，賣豬肉者和屠宰場(chǎng)的工人，HEV抗體陽(yáng)性率明顯地高于普通人[1]，有學(xué)者認(rèn)為接觸豬的尸體有更高的感染風(fēng)險(xiǎn)，另外農(nóng)民、豬獸醫(yī)、林業(yè)工人、獵人等較一般人群HEV患病率增高。

最近還報(bào)告了男性同性戀中HEV性傳播[10]。當(dāng)然，目前對(duì)于HEV感染的準(zhǔn)確的傳播方式還存在爭(zhēng)議，病毒感染的來(lái)源也不好確定，特別是散發(fā)病例，可能與患者自身的免疫力、衛(wèi)生條件、生活水平等相關(guān)。

2.4 易感人群及高危人群

HEV人群普遍易感，感染后可獲得一定的免疫力但不持久，免疫功能低下的患者再次感染HEV可能導(dǎo)致慢性化。臨床HEV感染高風(fēng)險(xiǎn)主要為青壯年，男女發(fā)病無(wú)明顯差異。在低流行區(qū)觀察，發(fā)病者多生活在瘧疾高發(fā)區(qū)，且以中老年男性患者發(fā)病率、病死率高。孕婦較一般人群易感HEV，可能與孕婦比一般人群就餐次數(shù)多，不注意安全的豬肉產(chǎn)品消費(fèi)以及不良的生活、衛(wèi)生習(xí)慣等有關(guān)。

另外，高危的職業(yè)接觸人群、感染其他肝炎病毒、血吸蟲(chóng)肝病者與HEV感染呈正相關(guān)。也有研究表明HIV/AIDS與HEV感染呈正相關(guān)。

3 臨床特點(diǎn)

大多數(shù)HEV感染者無(wú)臨床癥狀，患者能快速清除病毒,20%的感染者出現(xiàn)臨床癥狀，主要以青少年和成人為主（14～40歲），可能與兒童感染多為亞臨床型有關(guān)，嚴(yán)重程度從亞臨床到暴發(fā)性肝炎不等，病死率在0.5%～4%[11]。相比總體人口，2歲以下兒童感染HEV病死率也較高，在烏干達(dá)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2歲以下兒童患急性戊型淤膽型肝炎病死率為13%，高于6.9%的孕婦病死率[12]。

出現(xiàn)臨床癥狀的患者，通常在4～6周自愈。有研究者認(rèn)為，臨床癥狀在一定程度上取決于感染的基因型，HEV1、HEV2主要表現(xiàn)為急性肝炎，HEV3、HEV4患者大多無(wú)臨床癥狀，HEV1比HEV3臨床癥狀嚴(yán)重，然而病毒的基因序列變化不能完全與HEV暴發(fā)性肝炎相聯(lián)系[13]，可能與宿主本身因素相關(guān)。

戊肝進(jìn)展到暴發(fā)性肝炎多發(fā)生在一些高危人群中如孕婦、老年人患有基礎(chǔ)性肝臟疾病者及血液透析等免疫功能低下者，以及長(zhǎng)期酗酒者，病死率高于其他肝炎病毒。尤其是孕婦感染HEV可能出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重和增加圍產(chǎn)期的病死率，在懷孕后期可引起20%的病死率[2]。HEV感染可在胎兒和新生兒中導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病和較高的病死率，感染而幸存的新生兒臨床過(guò)程呈自限性與持久的病毒血癥。在發(fā)展中國(guó)家每年可能會(huì)導(dǎo)致2400～3000死胎和許多新生兒疾病[14]。目前研究認(rèn)為，導(dǎo)致孕婦與胎兒病死率較高的是HEV1，而在納米比亞的一次戊肝暴發(fā)的研究中，HEV2基因型與孕婦母嬰垂直傳播、急性肝衰竭相關(guān)[15]，其他研究認(rèn)為，可能母親與嬰兒彼此相關(guān)。孕婦感染HEV3出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)也偶有報(bào)道，但目前沒(méi)有HEV3、HEV4基因型與孕婦病死率相關(guān)報(bào)告。除了病毒基因型，還可能與妊娠期免疫功能、激素水平等相關(guān)，但詳細(xì)基礎(chǔ)的病理機(jī)制尚未充分了解。有趣的是，在埃及等國(guó)，孕婦HEV不與病死率升高相關(guān)，主要與感染基因型致病力有關(guān)[1]。

一般認(rèn)為超過(guò)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間在患者糞便、血液中應(yīng)用RT-PCR檢測(cè)到HEV則為慢性感染，也有建議免疫抑制患者HEV持續(xù)感染3個(gè)月以上尚不能自我清除病毒者視為慢性感染。戊肝進(jìn)展為慢性化狀態(tài)極少，主要在接受器官移植的患者中，報(bào)道50～60%器官移植者可發(fā)生戊肝慢性化，這些病例報(bào)道多數(shù)來(lái)自歐洲和美洲，在慢性戊肝患者中分離出來(lái)的基因型也是這些領(lǐng)域的主導(dǎo)基因型：HEV3。第一例HEV4的慢性戊肝患者最近在我國(guó)報(bào)道[16]，HEV1、HEV2與戊肝慢性化的關(guān)系未知。在器官移植的群體中，服用免疫抑制劑（如他克莫司）是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。此外，還有一關(guān)聯(lián)條件就是免疫抑制，HIV/AIDS（CD4＜200/uL）合并戊肝慢性感染可產(chǎn)生嚴(yán)重的肝損并快速進(jìn)展到肝硬化，也有淋巴瘤、白血病化療患者戊肝慢性化的個(gè)案報(bào)道。慢性戊肝臨床表現(xiàn)輕，肝酶輕度升高（100～300 U/L），但大部分慢性戊肝患者第一年內(nèi)肝臟纖維化進(jìn)展相當(dāng)迅速，且發(fā)展為致命的終末期肝病，相比乙型及丙型肝炎病毒更具侵略性，可能與病人免疫抑制程度、感染時(shí)間和無(wú)法清除病毒相關(guān)。

戊肝有著廣泛的肝外癥狀，急、慢性戊肝感染均可能發(fā)生，如急性胰腺炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òX炎、多發(fā)性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征、臂叢神經(jīng)炎、近端肌病和重癥肌無(wú)力）、腎功能減退、急性血小板減少和再生障礙性貧血、皮疹等。戊肝相關(guān)急性胰腺炎多表現(xiàn)為假性囊腫。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀可能與免疫介導(dǎo)反應(yīng)或HEV直接感染腦部細(xì)胞有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。肝外癥狀有可能持續(xù)到HEV病毒清除后，有報(bào)道稱一肝移植患者血管炎、腸炎持續(xù)到HEV RNA轉(zhuǎn)陰后[17]。

4 診 斷

目前我國(guó)應(yīng)用的檢測(cè)方法大致分為兩種類型，一是檢測(cè)抗HEV IgM和IgG，即間接檢測(cè)，此種檢測(cè)法相對(duì)可靠，但宿主免疫功能低下時(shí)，可出現(xiàn)假陰性。二是應(yīng)用免疫熒光法、免疫電子顯微鏡、PT-PCR技術(shù)在患者的血清、糞便、肝臟組織標(biāo)本中檢測(cè)到病毒蛋白質(zhì)或核酸，即直接檢測(cè)。免疫力低下患者，抗體產(chǎn)生延遲，患者持續(xù)的病毒血癥，在這類人群中檢測(cè)HEV RNA有重要的診斷價(jià)值。目前WHO就HEV RNA檢測(cè)規(guī)定國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)和病毒載量使用基因3型，在慢性戊肝感染檢測(cè)中廣泛應(yīng)用。

5 治 療

急性戊型肝炎通常情況下不需要治療，發(fā)展為重癥肝炎可按重癥肝炎處理，F(xiàn)HF、肝硬化患者應(yīng)考慮肝移植。對(duì)于器官移植的免疫抑制患者，需密切隨訪血HEV RNA載量、肝功能、肝臟硬度等，當(dāng)持續(xù)病毒血癥超過(guò)3個(gè)月不能自我清除，需要進(jìn)行干預(yù)。減少免疫抑制劑的劑量甚至停藥常作為第一次干預(yù)策略，這樣大多數(shù)患者就能實(shí)現(xiàn)病毒清除，但這一方法是把雙刃劍，在很難監(jiān)控排斥反應(yīng)的器官移植患者中不建議應(yīng)用。操控免疫抑制劑病毒仍不能清除者，需考慮使用抗病毒藥物治療。目前針對(duì)HEV缺乏特效抗病毒藥物，報(bào)道聚乙二醇干擾素a成功應(yīng)用在肝移植后慢性戊肝患者中[18]，研究表明利巴韋林在免疫抑制的慢性戊肝患者中安全有效，在免疫正常的重癥肝炎患者中也有效。最近法國(guó)對(duì)59例實(shí)體器官移植后慢性戊肝患者中使用利巴韋林單一療法平均治療3個(gè)月，在78%的患者中實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答[18]，患者肝功能恢復(fù)正常。若治療4周病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答，應(yīng)延長(zhǎng)治療期至少5個(gè)月[18]。利巴韋林使用劑量尚無(wú)一個(gè)令人信服的標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)患者血紅蛋白及腎功能作調(diào)整，建議治療劑量每天不應(yīng)低于600 mg[18]。孕婦嚴(yán)禁使用利巴韋林。

6 預(yù) 防

主要為切斷傳播途徑，如加強(qiáng)水糞管理，加強(qiáng)豬肉生產(chǎn)鏈中的管理，注意飲食及飲用水衛(wèi)生，篩查獻(xiàn)血者HEV等，高危人群更應(yīng)該重視預(yù)防措施。

戊肝疫苗HecolinTM2011年在我國(guó)授權(quán)，經(jīng)過(guò)三期臨床試驗(yàn)，證實(shí)是一種安全、有效的疫苗，保護(hù)性可達(dá)95.5%，保護(hù)可延伸到接種后2年[19]，在孕婦中使用也是安全的。目前疫苗還未廣泛應(yīng)用，第四階段的疫苗評(píng)估主要涉及小部分特殊人群。